1月17日，羅氏在ASCO胃腸道腫瘤研討會上提交了其TIGIT單抗Tiragolumab治療一線治療食管鱗狀細胞癌最新的三期試驗數(shù)據(jù)，該研究達到了OS和PFS雙重主要終點。
羅氏對TIGIT靶點也頗為執(zhí)著，面對過往的多次失敗，終于在這個靶點上擦出了一絲成功的火光。
反觀過往作為TIGIT靶點的堅定“追隨者”，“創(chuàng)新藥一哥”百濟神州卻在最新的JPM大會中，對TIGIT只字不提，有意在淡化TIGIT管線在公司的位置。
過去很長一段時間，TIGIT單抗歐司珀利單抗一直被認為是百濟神州繼澤布替尼、替雷利珠單抗商業(yè)化后的“接力者”。如今公司淡化市場對TIGIT管線成藥預(yù)期后，未來其是否會成為百濟神州的意外之喜？
01
TIGIT重燃星火，可惜是小火苗
羅氏Tiragolumab是全球最快進入臨床三期的TIGIT單抗，早在2016年就進入臨床階段，截至2023年底已經(jīng)登記約50項臨床，其中包括8個三期臨床，針對四大適應(yīng)癥：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食管鱗癌和肝細胞癌。
目前， 針對非小細胞肺癌治療的SKYSCRAPER-01和小細胞肺癌的SKYSCRAPER-02均未達到臨床終點。
而關(guān)于最新公布的SKYSCRAPER-08臨床，引發(fā)了不少行業(yè)投資者的爭論，主要圍繞的是三個核心要點。
1）入組人群：盡管該數(shù)據(jù)在美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會公布，但其入組的461例患者均為亞洲人種，食管鱗癌在中國乃至亞洲地區(qū)高發(fā)，可沒有一定比例歐美人種的數(shù)據(jù)，單憑此數(shù)據(jù)根本無法獲得FDA的批準。
不過，該項臨床的成功很可能一開始就瞄準中國及亞洲地區(qū)，羅氏早前財報中提到Tiragolumab針對食管鱗癌的首項NDA將會在中國。
2）試驗設(shè)計：對照組的設(shè)計成為討論的中心，目前晚期ESCC患者的一線標準治療是PD-(L)1抑制劑加含鉑雙藥化療。該實驗中的對照組為安慰劑加化療組，顯然沒有將當前的最 佳療法設(shè)置為對照組，如此臨床設(shè)計下得出的陽性結(jié)果能否讓審批機構(gòu)信服也成疑問。
值得注意的是，羅氏正進行另一項SKYSCRAPER-07的試驗，其結(jié)果被視為能否真正對ESCC患者的決定性驗證。該3期試驗分為三個隊列，一組是tiragolumab與阿替利珠單抗聯(lián)用，一組阿替利珠加安慰劑，最后一組接受兩種安慰劑，該試驗將在2027年才會有結(jié)果。
3）適應(yīng)癥：對于TIGIT這種免疫檢查靶點來說，原本如果能夠與PD-1抑制劑等聯(lián)用做出在肺癌領(lǐng)域較PD-1更好的效果，將會有巨大的市場空間。如今在肺癌各細分適應(yīng)癥的連續(xù)失敗，旁落到食管癌這樣在歐美地區(qū)極小的適應(yīng)癥，無疑將極大降低市場對于Tiragolumab的信心。
也是基于以上三點，SKYSCRAPER-08臨床結(jié)果的公布，并未引起關(guān)于TIGIT單抗成藥的“呼聲”，市場投資者仍持保留態(tài)度。
02
歐司珀利單抗能成藥嗎？
如今尚不能給出答復(fù)，但從目前的情況看，百濟神州確實面臨著挺多的壓力和困難，但看得出來公司依舊沒有放棄。
自諾華選擇放棄TIGIT的選擇權(quán)以來，翻閱百濟神州2022年中報以來的管線圖，TIGIT歐司珀利單抗的布局的適應(yīng)癥并未出現(xiàn)較大的變化，與羅氏類似，依舊圍繞非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、食管癌、宮頸癌等多個實體瘤適應(yīng)癥。
（2022年與2023年歐司珀利單抗實體瘤適應(yīng)癥對比）
另外，除了先驅(qū)羅氏們TIGIT同靶點分子臨床結(jié)果的起伏影響著后來者心態(tài)之外，百濟神州已公布的部分早期臨床數(shù)據(jù)，也為投資者對歐司珀利單抗能否成藥多了一些擔憂。
在2023ESMO大會上百濟神州公布了晚期肝細胞癌（HCC）的二期臨床數(shù)據(jù)，其治療組為“歐司珀利單抗+貝伐珠單抗生物類似藥+替雷利珠單抗”（O+B+T，入組62例患者），對照組為“貝伐珠單抗生物類似藥+替雷利珠單抗”（B+T，入組32例患者），臨床結(jié)果顯示加入歐司珀利單抗后患者在ORR上并未顯著獲益，反而增加了不良反應(yīng)。
針對這個結(jié)果，也有投資者質(zhì)疑在另一個羅氏Tiragolumab相似的肝癌臨床上，其對照組為貝伐珠單抗和自家PD-1抗體T藥二聯(lián)，ORR卻僅有11.1%，百濟神州上述試驗過強的對照組結(jié)果是否阻礙了試驗獲得陽性結(jié)果。
無論如何，就目前已有的試驗數(shù)據(jù)背景，在歐司珀利單抗能否成藥的問題上蒙上了一層厚厚的陰霾。
03
百濟神州速攻血液瘤
在最近結(jié)束的2024年JPM大會上，百濟神州介紹了公司的血液腫瘤和實體瘤領(lǐng)域產(chǎn)品管線，但公司在血液瘤的后期管線強度和催化劑，顯然遠遠強于實體瘤。
在實體瘤領(lǐng)域，百濟神州著重介紹了PD-1替雷利珠單抗未來全球更多新適應(yīng)癥獲批及相關(guān)聯(lián)合療法的催化，其次則是多個早期管線將會有早期進展，包括CDK4抑制劑、PanKRAS抑制劑、PRMT5抑制劑、EGFR CDA及三款A(yù)DC候選藥物等。
在血液瘤領(lǐng)域，整體管線確定性和中短期的催化更強。
繼BTK抑制劑之后，Bcl-2抑制劑進入全球臨床三期階段，以尋求在慢淋（CLL）領(lǐng)域和澤布替尼聯(lián)用打敗維奈克拉與奧妥珠單抗組合，同時公司將在2024年年內(nèi)獲得針對多項適應(yīng)癥的臨床數(shù)據(jù)，包括B細胞惡性腫瘤、MM、MDS和AML等。
最吸引投資者眼球的便是公司的BTK CDAC管線（BTK protac），公司計劃在計劃在2024年啟動該藥針對MCL和CLL的3期研究。
要知道，BTK CDAC剛剛完成臨床一期不久，在2024年直接開大三期，顯然可能其展現(xiàn)出的初步療效獲得了監(jiān)管機構(gòu)的認可。（臨床一期初步數(shù)據(jù)顯示：在26例復(fù)發(fā)難治B細胞惡性腫瘤患者中ORR達到67%，最高劑量500mg，并擁有良好的療效和安全性。）
如若這兩款后期管線產(chǎn)品順利成藥兌現(xiàn)，那么百濟神州的血液瘤產(chǎn)品梯隊將迅速壯大，使其成為全球血液瘤第一梯隊大藥企的有力競爭者。
結(jié)語：不難看出，百濟神州迅速的調(diào)整了市場對于下一個重磅單品的接力預(yù)期，從TIGIT到“Bcl-2+BTK CDAC”，這得益于扎實的臨床能力和有力的管線儲備，即便未來TIGIT如果遭遇挫折，也能將對公司的影響降到最低。
這次在2024JPM對投資者預(yù)期的引導(dǎo)和轉(zhuǎn)向，無疑是有一定水平的。
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