甘草酸（glycyrrhizic acid,GA）是甘草中最重要的有效成分之一，其結(jié)構(gòu)式如下圖所示，現(xiàn)代研究表明，甘草酸具有廣泛的抗病毒藥理活性。

甘草酸的結(jié)構(gòu)式（來(lái)源文獻(xiàn)[2]）

       1、抗呼吸道病毒活性

       研究表明，灌胃小鼠甘草酸單銨鹽能明顯抑制H9N2亞型流感病毒鼠肺炎病變。給感染致死劑量A2型流感病毒(H2N2)的小鼠腹腔注射甘草酸，小鼠的平均存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)，肺組織的實(shí)變程度和病毒滴度明顯低于對(duì)照組。另有研究表明，高遷移率組框蛋白l(HMGB 1)在細(xì)胞核內(nèi)流感病毒復(fù)制中起著非常重要的作用，HMGB 1與流感病毒核蛋白結(jié)合能促進(jìn)病毒生長(zhǎng)并增強(qiáng)病毒聚合酶的活性，甘草酸通過(guò)抑制其結(jié)合，能降低流感病毒聚合酶的活性而抑制流感病毒復(fù)制。

       甘草酸對(duì)SARS-CoV(SARS-coronavims)也有抑制作用。研究報(bào)道，1g.L-1的 GA能減少培養(yǎng)液中病毒抗原表達(dá)，有效抑制細(xì)胞SARS-CoV的復(fù)制，4g.L-1的GA能完全阻斷SARS-CoV的復(fù)制，并通過(guò)6-氮雜尿苷、利巴韋林、霉酚酸、吡唑霉素和甘草酸對(duì)FFM-1和FFM-2兩種冠狀病毒的抗病毒活性測(cè)試結(jié)果表明，GA是上述化合物中抑制SARS-CoV復(fù)制最明顯的化合物。臨床研究也表明洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合甘草酸二銨用于COVID-19患者的治療，聯(lián)合用藥組的總有效率、治愈率和顯效率明顯提高。

       2、抗肝炎病毒活性

       甘草酸具有直接抗乙型肝炎病毒（HBV）的活性，且對(duì)宿主細(xì)胞沒(méi)有毒性。研究表明，甘草酸能抑制HBV感染細(xì)胞乙肝表面抗原(HBsAg)向細(xì)胞外分泌，可以抑制肝細(xì)胞的破壞，改善慢性乙肝患者肝功能障礙，從而改善對(duì)HBV的免疫狀況。臨床上，甘草酸在降低谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、乙肝病毒等指標(biāo)上有明顯的療效。甘草酸二銨鹽在臨床上的應(yīng)用也取得了良好的療效，活性更佳，具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜和改善肝功能的作用。甘草酸亦有較強(qiáng)的抗丙型肝炎病毒(HCV)作用。在感染HCV的肝細(xì)胞使用無(wú)毒劑量的甘草酸，HCV核心基因在mRNA和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)水平下降，呈劑量依賴性，且與干擾素有協(xié)同作用。含有甘草酸的制劑SNMC(stronger neo-minophagen C)可保護(hù)線粒體免受HCV蛋白誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，有效降低丙型肝炎患者罹患肝硬化的幾率。

       3、抗單純皰疹病毒

       研究表明，甘草根水提取物具有抗單純皰疹病毒1( HSV-1)特性，其機(jī)制可能是其具有很強(qiáng)的抗粘附性，可直接抑制HSV-1病毒感染的細(xì)胞間粘附，它的主要成分之一的甘草酸不但能抑制病毒生長(zhǎng)而且可使病毒顆粒失活。甘草次酸衍生物甘珀酸鈉(carbenoxolone，CBX)和環(huán)胃酮鈉(cicloxolone，CCX)具有抗HSV-1和HSV-2的作用。其可顯著抑制HSV-1和HSV-2的復(fù)制，使感染性病毒顆粒的數(shù)量減少10000～100000倍。甘草酸對(duì)非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒（EBV）的復(fù)制具有抑制活性，并呈劑量依賴效應(yīng)，對(duì)病毒的IC50值為0.04 mmol·L-1。甘草酸主要在EBV復(fù)制循環(huán)的早期發(fā)揮作用，對(duì)病毒吸附?jīng)]有影響，也不會(huì)使EBV顆粒失活。甘草酸還對(duì)卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒-8具有抑制活性，抑制其裂解性復(fù)制，且能有效清除處于潛伏感染期的皰疹病毒。

       4、抗艾滋病病毒

       實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甘草酸能有效抑制艾滋病病毒(HIV)的復(fù)制，且具有免疫激活作用。甘草酸抗HIV的機(jī)制可能是通過(guò)降低蛋白激酶C的活性從而間接抑制HIV的復(fù)制；同時(shí)還具有抑制HIV吸附宿主細(xì)胞的作用。在HIV感染者的外周血單核細(xì)胞中檢測(cè)到甘草酸的抗HIV作用，甘草酸可誘導(dǎo)趨化因子配體CCL4和CCL5的產(chǎn)生。研究結(jié)果表明，甘草酸具有通過(guò)誘導(dǎo)β-趨化因子產(chǎn)生從而抑制HIV復(fù)制的潛力。另外，甘草酸還可以通過(guò)降低細(xì)胞膜的流動(dòng)性以減少細(xì)胞間的融合而抑制HIV在細(xì)胞間的繁殖和擴(kuò)散。

       甘草酸抗病毒作用機(jī)制

       GA 可以通過(guò)抑制病毒的附著和滲透、抑制病毒的復(fù)制、抑制病毒相關(guān)蛋白的表達(dá)等直接發(fā)揮抗病毒作用，還可通過(guò)調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)的功能間接發(fā)揮抗病毒作用。

       1、抑制病毒附著和滲透

       病毒顆粒進(jìn)入宿主細(xì)胞需要與宿主細(xì)胞膜上特定的受體結(jié)合。GA可以抑制病毒的附著和滲透過(guò)程，從而直接抑制病毒的入侵。GA能通過(guò)降低細(xì)胞膜的流動(dòng)性，抑制HIV-1所誘導(dǎo)的細(xì)胞間融合。GA 具有很強(qiáng)的抗粘附性，可直接抑制HSV-1病毒感染的細(xì)胞粘附，抑制病毒入侵。GA通過(guò)阻斷呼吸道合胞病毒(RSV)吸附細(xì)胞抑制RSV的附著和滲透。GA還可以抑制甲型流感病毒與細(xì)胞膜的相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞的內(nèi)吞活性降低，降低病毒的入侵。

       2、抑制病毒DNA的復(fù)制

       病毒DNA的大量復(fù)制是引起宿主細(xì)胞壞死和劇烈炎癥的重要原因之一。多項(xiàng)研究表明，GA可通過(guò)有效抑制病毒DNA的復(fù)制，從而發(fā)揮抗病毒作用。研究發(fā)現(xiàn)，GA 能抑制蛋白酶SARS-CoV-2(Mpro)從而抑制病毒的復(fù)制。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接研究發(fā)現(xiàn)，GA可能是SARS-CoV-2 的3CL水解酶抑制劑。GA對(duì)H1N1無(wú)直接滅活作用，也不影響H1N1 吸附和進(jìn)入MDCK細(xì)胞，但濃度相關(guān)地抑制進(jìn)入細(xì)胞的H1N1病毒的復(fù)制。GA 還能抑制高遷移率屬蛋白B1，通過(guò)抑制流感病毒多聚酶活性，阻滯病毒復(fù)制。研究表明，GA 能對(duì)抗流感病毒H5N1誘導(dǎo)的人巨噬細(xì)胞表達(dá)趨化因子配體10、趨化因子配體-5和IL-6，有效抑制流感病毒的復(fù)制。GA抗HIV的機(jī)制研究表明，GA 可能通過(guò)降低蛋白激酶C的活性，誘導(dǎo)β-趨化因子包括趨化因子配體4和趨化因子配體5的產(chǎn)生，有效抑制HIV復(fù)制。利用單核細(xì)胞源性的巨噬細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)GA 能通過(guò)抑制CCL2或白細(xì)胞介素-10的產(chǎn)生，從而抑制多形核中性粒細(xì)胞依賴性的R5HIV病毒的復(fù)制。GA 能夠改變乙型肝炎相關(guān)抗原的表達(dá)和抑制乙肝表面抗原的唾液酸化作用，抑制乙肝表面抗原穿過(guò)細(xì)胞的高爾基區(qū)運(yùn)轉(zhuǎn)，從而抑制乙型肝炎病毒復(fù)制。研究表明，甘草甜素可抑制KSHV潛伏蛋白的合成，誘導(dǎo)感染細(xì)胞凋亡，阻斷潛伏期病毒的復(fù)制。GA 抑制早期病毒復(fù)制循環(huán)，發(fā)揮抗皰疹病毒的作用。

       3、抑制病毒相關(guān)蛋白的表達(dá)

       研究發(fā)現(xiàn)，GA 能通過(guò)下調(diào)LA-NA抗原的表達(dá)達(dá)到上調(diào)病毒細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)的作用，從而抑制B淋巴細(xì)胞中潛伏的KSHV相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯。GA 還可以下調(diào)KSHV感染潛伏期相關(guān)核抗原的表達(dá)，并且上調(diào)病毒周期蛋白的表達(dá)，從而降低感染。此外，GA以劑量依賴的方式抑制丙型肝炎全長(zhǎng)病毒顆粒和核心基因的表達(dá)，并與干擾素具有協(xié)同作用。 利用無(wú)毒劑量的 GA 對(duì)感染丙型肝炎的肝細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究表明，丙型肝炎核心基因在 mRNA和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)水平下降，且呈劑量依賴性，并與干擾素有協(xié)同作用。研究表明，GA通過(guò)抑制刺突蛋白合成，破壞SARS-CoV-2受體的結(jié)合域與ACE 2之間的相互作用，產(chǎn)生SARS-CoV-2 的抑制作用。

       4、間接抗病毒活性機(jī)制

       體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，GA 可通過(guò)刺激T細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素而發(fā)揮抗流感病毒活性。對(duì) GA 抗流感病毒作用機(jī)制的進(jìn)一步研究表明，GA 可以上調(diào)IFN-γ mRNA表達(dá)水平，下調(diào)炎癥因子TNF-α mRNA表達(dá)水平，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)功能，抵抗流感病毒感染，并報(bào)道了GA可能是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞合成一氧化氮（一氧化氮作為宿主防御分子），在天然免疫中發(fā)揮作用，從而抑制冠狀病毒復(fù)制。GA 抗肝炎的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，GA 可以通過(guò)抑制MCP-2的表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞向受損肝細(xì)胞遷移，并可能通過(guò)調(diào)節(jié)ENA-78增強(qiáng)抗病毒的療效。 此外，GA 還能夠作用于體內(nèi)多條與免疫相關(guān)的信號(hào)通路，例如阻斷IL-17/STAT3通路，抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子和趨化因子-2的表達(dá)，抑制細(xì)胞內(nèi)促炎因子如COX-2、IL-6等水平，GA通過(guò)抗炎和免疫調(diào)節(jié)，提高機(jī)體抗病毒活性。

       參考資料

       [1]楊秀偉.甘草酸的抗病毒作用[J].中國(guó)現(xiàn)代中藥,2020,22(04):533-541.

       [2]宋艷玲,任萌,周凌竹等.甘草酸及其衍生物抗病毒研究進(jìn)展[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2023,40(12):1703-1712.

       作者簡(jiǎn)介

       小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。