2023年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了15款腫瘤創(chuàng)新藥，包括4款雙抗新藥、5款單抗及多肽類藥物、6款小分子藥物。多個全新靶點及全新機(jī)制藥物獲批上市，如首 個AKT抑制劑、首 個口服SERD抑制劑及首 個可逆BTK抑制劑等。

       其中，多款國產(chǎn)腫瘤創(chuàng)新藥成功登陸美國市場，如和黃醫(yī)藥的呋喹替尼、君實生物的特瑞普利單抗、億帆醫(yī)藥的艾貝格司亭α注射液，標(biāo)志著國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海實力的穩(wěn)步提升。

       表：2023年FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤創(chuàng)新藥

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開資料整理

       雙抗藥物

       2023年，可謂是雙抗的大年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)4款雙抗藥物上市，包括CD3/CD20雙抗Epcoritamab及Glofitamab，CD3/GPRC5D雙抗Talquetamab及CD3/BCMA雙抗Elranatamab。

       （1）Epcoritamab(Epkinly)是艾伯維旗下一款CD3/CD20雙抗，于2023年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于經(jīng)過兩線或多線系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性（R/R）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。Epcoritamab-bysp可同時結(jié)合T細(xì)胞上的CD3和B細(xì)胞上的CD20，并誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的CD20+細(xì)胞殺傷。

       Epcoritamab的上市基于I/II期EPCORE NHL-1試驗的研究結(jié)果。試驗結(jié)果顯示，在所有接受Epcoritamab治療的DLBCL患者中，客觀緩解率(ORR)為61%，完全緩解率(CR)為38%，部分緩解率(PR)為23%。中位緩解持續(xù)時間(DOR)為15.6個月，9個月的DOR率為63%。

       （2）Glofitamab是羅氏旗下一種新型lgG1樣人源化的CD20xCD3雙特異性抗體，于2023年6月15日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療接受過2線及以上系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)/難治性(R/R)非特指型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL，NOS)或濾泡性淋巴瘤引起的大B細(xì)胞淋巴瘤(LBCL)成年患者。

       Glofitamab獲得美國FDA的批準(zhǔn)是基于I/II期NP30179研究中的積極結(jié)果。研究結(jié)果顯示，接受格羅菲妥單抗治療的DLBCL患者獲得了持久緩解，總體緩解率(ORR)56%(74/132)，完全緩解率(CR)43%。此外，在對治療有應(yīng)答的人中，超過2/3的人表現(xiàn)出至少持續(xù)9個月的緩解。中位緩解持續(xù)時間(mDOR)為18.4個月。

       （3）Talquetamab是楊森公司旗下一款CD3/GPRC5D雙抗，于2023年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為至少接受過四種先前治療的成年復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

       Talquetamab的上市基于II期MonumenTAL-1研究結(jié)果。該試驗納入了187例既往接受過至少4線治療且既往未接受過T細(xì)胞重定向治療的患者。當(dāng)給藥頻率為每兩周皮下注射0.8 mg/kg時，73.6%的患者達(dá)到ORR，58%達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR)或以上療效，其中約30%獲得完全緩解(CR)或更好。

       （4）Elranatamab是輝瑞旗下一款CD3/BCMA雙抗，于2023年8月獲FDA批準(zhǔn)用于治療既往接受過至少四線治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)成人患者。

       Elranatamab是獲批是基于一項名為MagnetisMM-3的2期試驗數(shù)據(jù)。這項研究共納入了187名對至少1種PI、1種IMiD和1種抗CD38單克隆抗體耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者。其中關(guān)鍵隊列A共有123名未接受過BCMA定向治療的患者，總體緩解率(ORR)高達(dá)57.7%，完全緩解率為25.8%；隊列B由64名之前接受過BCMA靶向抗體藥物偶聯(lián)物或CAR-T細(xì)胞療法的患者組成，總體緩解率(ORR)為33.3%，9個月DOR率為84.3%。

       單抗及多肽藥物

       2023年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)五款單抗及多肽藥物上市，其中兩款為國產(chǎn)藥物，包括君實生物的特瑞普利單抗、億帆醫(yī)藥的艾貝格司亭α注射液，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海正不斷提速。

       （1）特瑞普利單抗是君實生物旗下一款PD-1單抗，于2023年10月29日獲FDA批準(zhǔn)用于治療一線鼻咽癌及既往含鉑治療過程中或治療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。

       2021年2月2日，君實生物與Coherus公司簽署了許可與商業(yè)化協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，君實生物將授予Coherus特瑞普利單抗和兩個可選項目的許可，并獲得總額最高達(dá)11.1億美元的首付款、可選項目執(zhí)行費和里程碑付款。其中首付款1.5億美元，在達(dá)到相應(yīng)的里程碑事件后，君實生物將收到累計不超過3.8億美元的里程碑款，外加許可區(qū)域內(nèi)特瑞普利單抗年銷售凈額20%的銷售分成。

       （2）Retifanlimab是Incyte公司旗下一款PD-1單抗，于2023年3月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期默克爾細(xì)胞癌(MCC)成人患者。

       Retifanlimab此次的獲批基于一項開放標(biāo)簽、單臂的II期臨床研究(POD1UM-201)數(shù)據(jù)。

       結(jié)果顯示，在此前未接受過化療的患者(n=65)中，Retifanlimab單藥治療的客觀緩解率(ORR)為52%。其中12名患者(18%)獲得完全緩解，22名患者(34%)獲得部分緩解。在獲得緩解的患者中，緩解持續(xù)時間(DOR)為1.1-24.9個月。76%(26/34)患者DOR超過6個月，62%(21/34)患者DOR超過12個月。

       （3）艾貝格司亭α注射液(F-627)是億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物旗下的第三代長效升白藥物，也是全球首 個雙分子G-CSF-Fc融合蛋白，具有高穩(wěn)定性、低免疫原性的顯著優(yōu)勢。2023年11月，艾貝格司亭α注射液獲FDA批準(zhǔn)上市，用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率。

       （4）Motixafortide是BioLineRx旗下的一種合成環(huán)肽，靶向CXCR4，于2023年9月獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合filgrastim（粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF）動員造血干細(xì)胞至外周血，以作為多發(fā)性骨髓瘤患者在移植時促進(jìn)患者自體移植的干細(xì)胞動員（SCM）。APHEXDA通過皮下注射給藥，是十年來首 個在多發(fā)性骨髓瘤干細(xì)胞動員方面獲得FDA批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥物。

       Motixafortide的上市基于兩部分的GENESIS臨床Ⅲ期試驗的結(jié)果，該試驗是一項隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的研究，評估了Motixafortide加G-CSF，相比安慰劑加G-CSF動員造血干細(xì)胞用于多發(fā)性骨髓瘤患者自體移植的安全性和有效性。根據(jù)中央實驗室的測量結(jié)果，Motixafortide加G-CSF聯(lián)合方案使得67.5%的患者在兩次單采治療中達(dá)到干細(xì)胞實現(xiàn)采集每公斤≥600萬個CD34陽性細(xì)胞的目標(biāo)，而此數(shù)值在安慰劑加G-CSF方案組當(dāng)中僅為9.5%。

       （5）Flotufolastat F18是一種優(yōu)化的PSMA靶向分子，與表達(dá)PSMA的細(xì)胞結(jié)合并被其內(nèi)化，包括通常過度表達(dá)PSMA前列腺癌細(xì)胞。它被標(biāo)記為放射 性同位素氟-18(18F)，以便對前列腺和前列腺癌可能擴(kuò)散的身體其他區(qū)域進(jìn)行PET成像。Flotufolastat F 18于2023年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，是第一個也是唯一一個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的PSMA靶向成像劑。

       小分子藥物

       2023年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)6款小分子藥物上市，包括首 款口服SERD抑制劑艾拉司群、首 個非共價可逆BTK抑制劑吡托布魯替尼、首 個AKT抑制劑Capivasertib。和黃醫(yī)藥的呋喹替尼于11月獲FDA批準(zhǔn)上市，是國產(chǎn)小分子藥物出海的里程碑事件。

       （1）呋喹替尼是和黃醫(yī)藥旗下一種高選擇性、強效的血管內(nèi)皮 生長因子受體（VEGFR）-1、-2及-3抑制劑，于2023年11月獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為既往曾接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、抗血管內(nèi)皮 生長因子("VEGF")治療，以及抗表皮生長因子受體(EGFR)治療的成人轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

       2023年1月，和黃醫(yī)藥與武田達(dá)成合作，武田通過向和黃醫(yī)藥支付4億美元首付款和高達(dá)7.3億美元的潛在里程碑費用獲得呋喹替尼的海外權(quán)益，成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥向海外大藥企授權(quán)交易中首付款金額最高的合作項目之一。呋喹替尼在FDA的獲批觸發(fā)3500萬美元的里程碑付款。

       （2）艾拉司群(elacestrant)是全球首 款獲批上市的口服SERD抑制劑，于2023年1月獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為用于既往接受過至少一線內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的ER+、HER2-、ESR1突變的絕經(jīng)后女性或成年男性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

       與氟維司群相比，艾拉司群在ESR1突變的HR+、HER2-乳腺癌患者優(yōu)勢明顯，在一項名為EMERALD的III期臨床試驗，研究納入478例ER+、HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后女性和男性患者，其中228例患者有ESR1突變。elacestrant組和氟維司群或芳香化酶抑制劑組的中位PFS分別為3.8個月和1.9個月(HR=0.55 ，p值=0.0005)。艾拉司群頭對頭戰(zhàn)勝氟維司群。

       艾拉司群的獲批將填補目前ER+/HER2-、ESR1突變晚期乳腺癌后線治療的空缺，同時也為CDK4/6抑制劑耐藥患者提供了一種安全有效的治療方式，進(jìn)一步豐富了內(nèi)分泌耐藥乳腺癌患者的診療格局。

       2023年11月7日，賽生藥業(yè)與美納里尼集團(tuán)就艾拉司群達(dá)成獨家許可及合作協(xié)議，獲得在中國境內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化艾拉司群的權(quán)益。

       （3）吡托布魯替尼(Pirtobrutinib，LOXO-305)是禮來旗下新一代BTK抑制劑，是FDA批準(zhǔn)的首 個且唯一一款非共價可逆BTK抑制劑，可以解決一代不可逆BTK抑制劑的耐藥問題。吡托布魯替尼于2023年獲批兩項適應(yīng)癥，先于2023年1月27日獲批既往接受過至少二線系統(tǒng)治療（包括BTK抑制劑）的復(fù)發(fā)或難治性MCL成人患者。后于2023年12月1日獲批用于既往接受過至少兩線治療(包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑)的慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)成人患者。

       吡托布魯替尼的上市基于一項名為BRUIN的Ⅰ/Ⅱ期試驗，100名先前接受過BTK和Bcl-2的CLL/SLL患者總緩解率達(dá)79%，中位無進(jìn)展生存期為16.8個月，對于BTK和Bcl-2抑制劑耐藥的CLL/SLL患者有良好療效。

       （4）奎扎替尼(quizartinib)是一種每日1次口服的強效、選擇性第二代2型FLT3抑制劑，于2023年7月20日獲FDA批準(zhǔn)用于一線治療和輔助診斷罕見的FLT3-ITD陽性的急性髓性白血?。ˋML），F(xiàn)LT3突變是AML患者最常見的基因突變之一，與AML復(fù)發(fā)風(fēng)險高和預(yù)后不良有關(guān)，大約30%的初治AML患者發(fā)生FLT3突變。

       奎扎替尼的上市基于一項名為QuANTUM-First的三期研究，539名新診斷的FLT3-ITD陽性AML患者隨機(jī)(1:1)接受quizartinib（n=268）或安慰劑（n=271）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)和鞏固治療，然后繼續(xù)接受單藥維持治療。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，接受quizartinib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)和鞏固化療治療，然后繼續(xù)接受quizartinib單藥治療的患者，總生存期（OS）有統(tǒng)計學(xué)意義的改善，mOS分別為31.9m和15.1m（HR為0.78）。但quizartinib有尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速和心臟驟停的黑框警告。

       （5）瑞普替尼（Repotrectinib）是BMS和再鼎醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)的一款靶向ROS1和NTRK致癌因子的新一代激酶抑制劑，于2023年11月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療ROS1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者。

       瑞普替尼的上市基于I/II期TRIDENT-1試驗的研究結(jié)果，瑞普替尼在ROS1-TKI初治患者(n=71)中，客觀緩解率(ORR)為79%，其中完全緩解率(CR)為6%，部分緩解率(PR)為73%。在既往接受過一種ROS1-TKI且未接受過化療的患者(n=56)中，ORR為38%，CR為5%，PR為32%。

       2020年的7月，再鼎醫(yī)藥與Turning Point公司達(dá)成合作，獲得了在大中華地區(qū)(包括中國大陸，香港，澳門和臺灣地區(qū))對瑞普替尼的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2023年6月28日，再鼎醫(yī)藥宣布，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已受理瑞普替尼(Repotrectinib)的新藥上市申請，用于治療ROS1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的成人患者。

       （6）Capivasertib是阿斯利康旗下的一款A(yù)KT抑制劑，于2023年11月獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為與Fulvestrant(氟維司群)聯(lián)合使用，治療激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。Capivasertib是全球首 款上市的AKT抑制劑。

       Capivasertib的上市基于一項名為CAPItello-291的三期研究，708 名局部晚期或轉(zhuǎn)移性 HR 陽性、HER2 陰性乳腺癌患者隨機(jī) (1:1) 接受 capivasertib 400 mg 或安慰劑口服給藥，研究組和對照組患者均在第 1 個周期的第 1 天和第 15 天肌肉注射氟維司群 500 mg，此后每 28 天注射一次。結(jié)果顯示，Capivasertib-氟維司群組的中位 PFS為7.3個月，安慰劑-氟維司群組為3.1個月(HR=0.50，p值< 0.0001)。