2024年3月7日，阿斯利康在藥品臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)網(wǎng)站上注冊(cè)了Claudin18.2 ADC新藥AZD0901（CMG901）二線或二線以上治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的三期臨床試驗(yàn)。CMG901為全球首 款啟動(dòng)全球三期臨床的Claudin18.2 ADC藥物。

       2024年2月，信達(dá)生物在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站注冊(cè)了IBI343治療Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性胃癌的三期臨床試驗(yàn)，這也是全球首 款進(jìn)入三期臨床階段的Claudin18.2 ADC新藥。

       Claudin 18.2 ADC催化將至，在胃癌尤其是胰腺癌的突破上值得期待。

       Claudin 18.2

       胃癌和胰腺癌的高選擇性靶點(diǎn)

       Claudin是人體正常組織中緊密連接最重要的一種蛋白質(zhì)，具有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，參與集體生理過(guò)程如細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)，共同構(gòu)成了細(xì)胞旁屏障。該家族擁有至少24個(gè)成員，不同的Claudin蛋白表達(dá)于不同的組織，與各自組織腫瘤發(fā)生具有相關(guān)性，其中Claudin-1與結(jié)直腸癌高度相關(guān)，Claudin-10與肝細(xì)胞癌發(fā)生密切。

       Claudin 18包含Claudin 18.1和Claudin 18.2兩種異構(gòu)體，其中Claudin 18.2與胃癌和胰腺癌關(guān)系密切。Claudin18.2是一種高度選擇性的細(xì)胞譜系標(biāo)記物，其在正常組織中的表達(dá)嚴(yán)格限于胃黏膜分化的上皮細(xì)胞。Claudin 18.2可在正常組織的惡性轉(zhuǎn)化中保留，從而使其在極大比例的原發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌細(xì)胞中表達(dá)。Claudin18.2在70%至80%胃癌患者及約60%胰腺癌患者的癌組織中普遍表達(dá)，這種在正常細(xì)胞無(wú)/低表達(dá)、在癌細(xì)胞高表達(dá)的特性使Claudin 18.2近年來(lái)成為實(shí)體瘤免疫療法的理想靶點(diǎn)，受到研究人員的高度關(guān)注。

       Claudin 18.2 ADC

       從國(guó)內(nèi)到海外，多款藥物實(shí)現(xiàn)授權(quán)

       目前，全球共有超過(guò)十款在研Claudin18.2 ADC藥物，絕大多數(shù)由國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)研發(fā)，臨床進(jìn)展居前的包括信達(dá)生物、康諾亞、禮新醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物等，其中信達(dá)生物的IBI343和康諾亞的CMG901已進(jìn)入Ⅲ期臨床。國(guó)外制藥企業(yè)傾向于通過(guò)合作的方式獲得Claudin 18.2 ADC，如阿斯利康引進(jìn)康諾亞的CMG901，Turning Point Therapeutics與禮新醫(yī)藥合作開發(fā)LM-302。

       Claudin 18.2 ADC在研格局

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       （1）IBI343是信達(dá)生物研發(fā)的重組人源抗CLDN18.2 ADC，與表達(dá)CLDN18.2的腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，可發(fā)生CLDN18.2依賴性ADC內(nèi)化，并釋放毒素藥物引起DNA損傷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。游離的毒素藥物也可以通過(guò)質(zhì)膜擴(kuò)散到達(dá)并殺死相鄰的腫瘤細(xì)胞，因此IBI343也具有旁觀者效應(yīng)。

       2023年12月，信達(dá)生物與Synaffix（Lonza）宣布擴(kuò)大ADC技術(shù)許可協(xié)議。信達(dá)生物將通過(guò)Synaffix的ADC核心技術(shù)平臺(tái)，開發(fā)至少一款具有同類最 佳潛力的ADC項(xiàng)目。信達(dá)生物將負(fù)責(zé)ADC項(xiàng)目的研究、開發(fā)、制造和商業(yè)化。Synaffix將獲得合作首付款，并有資格獲得潛在里程碑付款和基于商業(yè)凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。

       2024年2月，信達(dá)生物在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站注冊(cè)了IBI343治療Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性胃癌的三期臨床試驗(yàn)（NCT06238843），成為全球首 款進(jìn)入三期臨床階段的Claudin18.2 ADC新藥。該研究計(jì)劃入組450名受試者，對(duì)照組為伊利替康或紫杉醇，主要終點(diǎn)為PFS和OS，預(yù)計(jì)到2027年6月結(jié)束。

       （2）CMG901是由康諾亞與樂(lè)普生物共同研發(fā)的一款Claudin 18.2靶向抗體偶聯(lián)藥物，用于治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)反應(yīng)或進(jìn)展的實(shí)體瘤，特別是用于治療胃癌及胰腺癌。CMG901由一個(gè)以Claudin 18.2為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體（CM311)、一個(gè)可裂解連接符和一種有效的細(xì)胞毒性載荷組成。

       2023年2月23日，康諾亞非全資附屬公司 KYM Biosciences（康諾亞擁有70%權(quán)益）與AstraZeneca訂立全球獨(dú)家許可協(xié)議，以開發(fā)及商業(yè)化CMG901。AstraZeneca將獲得 CMG901的研究、開發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨(dú)家全球許可，并根據(jù)許可協(xié)議負(fù)責(zé)與其進(jìn)一步開發(fā)及商業(yè)化相關(guān)的所有成本及活動(dòng)。KYM Biosciences將收取6300萬(wàn)美元的預(yù)付款，并在達(dá)成若干開發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，收取最多11.25億美元的額外潛在付款。

       2023年11月，CMG901 的I期臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)表于ASCO Plenary Series。113例先前接受過(guò)二線治療的胃癌╱胃食管結(jié)合部腺癌患者客觀緩解率（ORR）達(dá)33%，確認(rèn)的疾病控制率（DCR）為70%。2.2mg/kg 劑量組確認(rèn)的ORR為42%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為4.8個(gè)月。與目前二線胃癌標(biāo)準(zhǔn)療法雷莫蘆單抗相比，CMG901在末線胃癌患者中mPFS更佳，在患者身體狀況遠(yuǎn)不如前線的情況下讀出了更好的數(shù)據(jù)，具有BIC的潛力。

       除了胃癌外，阿斯利康已切入胰腺癌這一市場(chǎng)。2024年1月，AZ在clinicaltrials.gov更新臨床II期 (NCT06219941）方案，探索CMG901/AZD0901單藥在Cldn18.2+胃癌/GEJ（先前接受最多2L治療），以及聯(lián)用化療在1L胰腺癌中的安全性、耐受性、有效性、PK和免疫原性的臨床II期，預(yù)計(jì)2025年3月初步完成，主要終點(diǎn)為安全性和ORR。

       （3）LM-302是禮新醫(yī)藥旗下一款靶向Claudin18.2 ADC，由Claudin18.2特異性抗體、可裂解連接子以及毒素載荷甲基澳瑞他汀E（MMAE）組成，目前處于Ⅱ期臨床。2023年10月， LM-302擬被NMPA/CDE納入突破性治療品種，適應(yīng)癥為既往接受過(guò)二線及以上系統(tǒng)治療的Claudin18.2陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌。

       2022年5月，禮新醫(yī)藥授權(quán)Turning Point Therapeutics（被百時(shí)美施貴寶公司收購(gòu)）在LM-302在全球除大中華區(qū)與韓國(guó)以外國(guó)家及地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，Turning Point將支付禮新醫(yī)藥2500萬(wàn)美元的首付款，研發(fā)里程碑付款1.95億美元及后續(xù)商業(yè)化里程碑，總金額超過(guò)10億美元。

       （4）SHR-A1904為恒瑞自主研發(fā)且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向Claudin 18.2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），該產(chǎn)品當(dāng)前正在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞進(jìn)行臨床I期試驗(yàn)。

       2023年10月30日，恒瑞醫(yī)藥與德國(guó)默克公司就PARP1 抑制劑HRS-1167達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議。該協(xié)議還包括恒瑞自主研發(fā)的Claudin-18.2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）SHR-A1904的獨(dú)家選擇權(quán)。根據(jù)協(xié)議條款，恒瑞將獲得1.6億歐元的首付款、高至9000萬(wàn)歐元的技術(shù)轉(zhuǎn)移費(fèi)和行權(quán)費(fèi)，以及研發(fā)里程碑付款、銷售里程碑付款。以上潛在的付款總額可能高達(dá)14億歐元。除此之外，默克還將向恒瑞支付高至兩位數(shù)百分比的銷售提成。

       （5）RC118是榮昌生物自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC），用于治療Claudin 18.2表達(dá)陽(yáng)性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤患者。2021年9月，RC118獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）的I期臨床試驗(yàn)批件。2022年12月，RC118獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的兩項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定，分別針對(duì)胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌適應(yīng)癥。

       小結(jié)

       Claudin 18.2 ADC的研發(fā)趨于白熱化。康諾亞的CMG901率先啟動(dòng)全球多中心三期臨床，信達(dá)生物的IBI343是首 款進(jìn)入三期臨床階段的Claudin 18.2 ADC。除了胃癌外，Claudin 18.2在胰腺癌的表達(dá)高，且胰腺癌相較胃癌治療需求更為迫切，潛在的獲益和突破性遠(yuǎn)超胃癌，阿斯利康/康諾亞的CMG901/AZD0901已在美國(guó)啟動(dòng)胰腺癌的Ⅱ期臨床，期待未來(lái)的破局。