MASH（舊稱NASH）藥物走過了漫長40年，終于迎來歷史性突破。

       近日，Madrigal宣布THR-β抑制劑Resmetirom獲美國FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）成人患者，成為首 款獲FDA批準(zhǔn)上市的MASH新藥。

       在此之前，MASH藥物領(lǐng)域被稱為“研發(fā)黑洞”，折戟者眾多?？扇缃瘢粌H歷史被改寫，還有多種類型的MASH新藥已處于臨床后期階段，一場大戰(zhàn)即將拉開序幕。

       01

       Resmetirom率先“撞線”，

       但大戲還在后頭

       NASH（現(xiàn)已更名為MASH）是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的嚴(yán)重類型，對肝細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)激和損傷，可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。

       由于MASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，加上FDA對臨床終點(diǎn)認(rèn)證嚴(yán)格，40年來已有上百款MASH藥物研發(fā)失敗，其中不乏實(shí)力雄厚的MNC巨頭，導(dǎo)致患者無藥可用。

       相反，Resmetirom之所以能率先“撞線”，正是基于更好的療效和安全性。

       根據(jù)III期試驗(yàn)MAESTRO-NASH結(jié)果顯示：1）接受Resmetirom治療52周后，低劑量組、高劑量組分別有26%、30%實(shí)現(xiàn)了MASH癥狀緩解，安慰劑組僅為10%；2）接受52周治療后，低劑量組、高劑量組分別有24%、26%實(shí)現(xiàn)了至少一個(gè)階段的纖維化改善，且NAS無惡化，安慰劑組為14%。

       按照FDA的審評標(biāo)準(zhǔn)，MASH新藥需要滿足其中一項(xiàng)主要終點(diǎn)：1）患者病理學(xué)評分（NAS）改善且肝纖維化無進(jìn)展；2）患者肝纖維化改善且NAS評分無惡化。

       Resmetirom不僅達(dá)到了MASH緩解和纖維化改善兩個(gè)主要終點(diǎn)，而且關(guān)鍵次要終點(diǎn)低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比安慰劑組出現(xiàn)明顯降低，高劑量組、低劑量組、安慰劑組分別為-16%、-12%、1%。

       Resmetirom III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)（MAESTRO-NASH）

       圖片來源：Madrigal官網(wǎng)

       隨著Resmetirom獲批上市，MASH藥物領(lǐng)域迎來了“零”的突破，同時(shí)也意味著Resmetirom可以暫時(shí)獨(dú)享這個(gè)擁有龐大患病人數(shù)的百億美元市場。

       根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)到2030年，全球和中國的MASH患病人數(shù)將分別增加至4.86億人、0.56億人，同時(shí)全球和中國的MASH藥物市場規(guī)模將分別達(dá)到322億美元、355億元。

       有Evercore ISI分析師估計(jì)，憑借MASH適應(yīng)癥，2030年Resmetirom全球銷售額可能達(dá)到約26億美元，峰值可能達(dá)到55億美元。

       然而，巨大的市場蛋糕背后卻是暗流涌動，一場圍獵Resmetirom之戰(zhàn)正在激烈打響。據(jù)公開資料顯示，全球已有超百款MASH藥物管線進(jìn)入臨床研究階段，覆蓋THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等多種熱門靶點(diǎn)。

       02

       競賽正式打響，

       GLP-1能否顛覆MASH藥物？

       由于MASH發(fā)病機(jī)制未明，全球藥企從各種可能成藥的方向進(jìn)行探索，除THR-β抑制劑已經(jīng)成藥外，還有FGF21類似物、GLP-1類藥物、PPAR激動劑和小核酸療法等多種藥物類型。

       盡管THR-β抑制劑Resmetirom已經(jīng)率先撞線，但同類藥物也來勢洶洶，其中Viking的VK2809、Terns（拓臻生物）的TERN-501、歌禮制藥ASC41和海思科HSK31679，均已處于臨床Ⅱ期階段。

       2023年5月，Viking宣布VK2809治療MASH的IIb期研究達(dá)到主要終點(diǎn)（評估第12周患者肝臟脂肪含量的變化），最高有84.9%的患者實(shí)現(xiàn)肝臟脂肪含量至少降低30%，同時(shí)安全性良好，94%的副作用為輕度至中度。

       這意味著，VK2809可能展現(xiàn)出了比Resmetirom更佳的療效。當(dāng)然，具體數(shù)據(jù)還有待后續(xù)公布，VK2809的次要終點(diǎn)（第52周肝活檢的組織學(xué)情況和肝纖維化無惡化的患者比例），預(yù)計(jì)今年上半年讀出肝穿數(shù)據(jù)。

       圖片來源：光大證券研報(bào)

       2023年8月，拓臻生物也宣布了TERN-501治療MASH的IIa期DUET研究取得了積極結(jié)果：3mg和6mg劑量組患者的MRI-PDFF呈劑量依賴性降低，其中6mg劑量組患者的肝臟脂肪含量降低了45%。同時(shí)，三個(gè)劑量組患者達(dá)到肝臟脂肪含量至少降低30%的比例均顯著高于安慰劑組。

       FGF21類似物方面，Akero公司的Efruxifermin進(jìn)度最快，已處于III期臨床，緊隨其后的是89Bio的Pegozafermin、Boston的LLF580。

       其中，Efruxifermin是一種長效的Fc-FGF21類似物，半衰期為3-3.5天，具備每周給藥一次的優(yōu)勢潛力。根據(jù)Akero公布的Ⅱb期96周頂線結(jié)果顯示：Efruxifermin 28mg和50mg劑量組均達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，而且安全性和耐受性良好。

       需要注意的是，Efruxifermin還能聯(lián)用GLP-1激動劑治療MASH合并2型糖尿病患者，并在臨床試驗(yàn)中初步顯示出比GLP-1單藥治療更顯著的療效。

       圖片來源：國盛證券研報(bào)

       要知道，GLP-1類藥物可是有著“跨界神藥”之稱，不僅已在糖尿病、肥胖和心血管適應(yīng)癥上“開花結(jié)果”，在MASH的治療潛力還可媲美Resmetirom。

       更甚的是，這種從半路殺出的“黑馬”，不止一匹。

       目前，進(jìn)度最快的諾和諾德司美格魯肽已處于Ⅲ期臨床，還有默沙東Efinopegdutide、Altimmune的Pemvidutide、禮來的替爾泊肽（Tirzepatide）和Retatrutide、勃林格殷格翰Survodutide等，均已處于Ⅱ期臨床。

       2023年6月，禮來公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受體激動劑Retatrutide治療MASH的Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)：在8 mg和12 mg的治療劑量下，患者平均相對肝臟減脂率＞80%、實(shí)現(xiàn)減脂率≥70%的患者占比超過80%、48周時(shí)>85%的患者肝臟脂肪變性消失，且安全性良好，未發(fā)現(xiàn)肝毒性。

       這一亮眼的數(shù)據(jù)公布后，部分專注MASH藥物研發(fā)的公司股價(jià)大跌。

       今年2月，這戲劇性的一幕再度上演：在禮來宣布替爾泊肽治療MASH的Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲得積極結(jié)果后，MASH藥物公司再次股價(jià)大跌。據(jù)Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受最高劑量替爾泊肽治療的患者中，73.9%達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，在接受治療1年后MASH癥狀消除并且肝纖維化沒有惡化。

       另一匹“黑馬”，出自默沙東的雙重GLP-1激動劑Efinopegdutide，也在Ⅱa期試驗(yàn)中展現(xiàn)出了顯著降低MASH患者肝臟脂肪水平的積極結(jié)果：治療24周后肝臟脂肪水平降低72.7%，活性對照組僅為42.3%。

       從目前已公布的臨床數(shù)據(jù)看，GLP-1類藥物無疑展現(xiàn)出了“顛覆”MASH藥物的潛力。接下來是否還能乘勝追擊，交由時(shí)間宣判。

       03

       國產(chǎn)MASH新藥何時(shí)突圍？

       面對百億美元的巨大市場蛋糕，誰也不愿意拱手讓人，包括國產(chǎn)藥企，目前進(jìn)軍者已有中國生物制藥、歌禮制藥、眾生藥業(yè)和海思科。

       尤其以中國生物制藥布局最為全面，在研管線覆蓋了MASH領(lǐng)域的主要靶點(diǎn)，其中進(jìn)度最快的是從Inventiva公司引進(jìn)的Lanifibranor。

       Lanifibranor是一種口服泛PPAR激動劑，能夠靶向所有三種PPAR亞型，相比注射類藥物更具給藥優(yōu)勢。此前，Inventiva公司已啟動Lanifibranor治療MASH的III期NATiV3研究，中國生物制藥也加入了這項(xiàng)研究并在中國入組患者，預(yù)計(jì)2026年可遞交NDA。

       歌禮制藥已布局4款MASH藥物，包括從Sagimet公司引進(jìn)的ASC40（Denifanstat）、THR-β激動劑ASC41、FXR激動劑ASC42，以及THRβ/FXR雙靶點(diǎn)固定劑量復(fù)方制劑ASC43F。

       歌禮制藥MASH管線

       圖片來源：歌禮制藥官網(wǎng)

       Denifanstat是一種口服、每日一次的藥丸和選擇性脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑。今年1月，Sagimet宣布Denifanstat治療MASH的Ⅱb期FASCINATE-2研究取得了積極結(jié)果：達(dá)到了主要終點(diǎn)和多個(gè)次要終點(diǎn)，且安全性良好，無與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，大多數(shù)不良事件為輕度至中度。

       ASC41片是目前國內(nèi)進(jìn)度最快的THR-β抑制劑，與首 款MASH新藥Resmetirom屬同一類型，治療MASH患者52周Ⅱ期試驗(yàn)已取得積極期中結(jié)果：患者用藥12周后，肝臟脂肪含量較基線的相對降幅平均值高達(dá)68.2%，且顯示出了良好的安全性和耐受性。

       海思科也布局了THR-β激動劑HSK31679，針對適應(yīng)癥為高膽固醇血癥合并非酒精性脂肪性肝病患者，已處于Ⅱ期臨床。

       值得一提的是，雖然奧貝膽酸未能成功驗(yàn)證FXR激動劑的成藥性，但仍有不少同類藥物在研發(fā)當(dāng)中，包括歌禮制藥ASC42、東陽光藥HEC-96719、君圣泰醫(yī)藥HTD1801、拓臻生物TERN-101和雅創(chuàng)醫(yī)藥HPG1860等。

       其中，ASC42是一種新型高效選擇性非甾類FXR激動劑，正在開展治療原發(fā)性膽汁性膽管炎；HEC-96719用于治療MASH已處于臨床Ⅱ期。

       積極進(jìn)軍MASH藥物的還有眾生藥業(yè)，同樣布局了多款管線，其中PDE抑制劑ZSP1601是首 個(gè)完成健康人藥代及安全性臨床試驗(yàn)的國內(nèi)創(chuàng)新藥項(xiàng)目，目前正在開展IIb期臨床研究，此前也展現(xiàn)出積極結(jié)果：每日口服兩次100mg的治療組患者肝脂肪含量較基線下降25.5%，優(yōu)于安慰劑組的12.8%。

       在熱門的GLP-1領(lǐng)域，少不了國產(chǎn)藥企的身影。比如，信達(dá)生物也開展了GLP-1R/GCGR雙重激動劑瑪仕度肽用于MASH的臨床試驗(yàn)。

       更值一提的是，今年年初勃林格殷格翰斥資超20億美元與瑞博生物達(dá)成合作，共同開發(fā)治療MASH的小核酸創(chuàng)新療法。這可謂是小核酸療法在MASH領(lǐng)域應(yīng)用的標(biāo)志性事件。

       04

       結(jié)語

       眼下，為了搶占百億美元市場，全球藥企可謂各出奇招，使得MASH領(lǐng)域呈現(xiàn)出“百花齊放、百家爭鳴”的欣欣向榮態(tài)勢。

       Resmetirom率先“撞線”背后，是后來者們的虎視眈眈，尤其GLP-1類藥物來勢洶洶，大有顛覆之勢。

       可以預(yù)見，一場焦點(diǎn)大戰(zhàn)即將拉開序幕。