奧希替尼是目前臨床上使用最廣泛的EGFR靶向藥，是EGFR突變NSCLC患者的一線療法，2023年全球銷售額達(dá)到57.99億美元，但奧希替尼不可避免遇到耐藥問題。

       四代EGFR抑制劑因可靶向C797S等突變而備受關(guān)注，然而四代EGFR抑制劑的開發(fā)并不順利，BLU-945和BBT-176公布的臨床數(shù)據(jù)都不理想，試驗(yàn)被暫?；蚪K止，國內(nèi)首 個進(jìn)入臨床開發(fā)的第四代EGFR抑制劑TQB3804曾計(jì)劃招募30例患者，然而至今仍未公布臨床動態(tài)和結(jié)果。

       黑暗中仍然迎來一絲曙光，可靶向多種突變類型的四代EGFR抑制劑BDTX-1535臨床進(jìn)展順利，正在開展非小細(xì)胞肺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床試驗(yàn)。

       藥物開發(fā)九死一生，后奧希替尼時代巨大的市場前景吸引無數(shù)企業(yè)前仆后繼，如翰森、齊魯、貝達(dá)和正大天晴等，市場競爭激烈。

       EGFR抑制劑易引起耐藥

       EGFR位于7號染色體上，該染色體由28個外顯子組成。EGFR由細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域（TM結(jié)構(gòu)域）、近膜結(jié)構(gòu)域（JM結(jié)構(gòu)域）、結(jié)合配體的細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和C末端組成（圖1）[1]。

       EGFR是一個易突變蛋白，常見的EGFR依賴性耐藥突變位點(diǎn)包括L858R、T790 M和C797S等突變。

       EGFR抑制劑的開發(fā)已發(fā)展到第四代，前三代在臨床上得到廣泛應(yīng)用。第一代和第二代抑制劑可靶向Del19、L858R等野生突變，但會產(chǎn)生EGFR-T790M耐藥突變，第三代抑制劑如奧希替尼可以克服該突變，但是第三代抑制劑也會引起耐藥機(jī)制，包括C797S突變、G724S突變、MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、RAS/MAPK通路突變等，仍需新的藥物來克服這些耐藥問題。

       圖1. EGFR分子結(jié)構(gòu)域示意圖

       四代EGFR抑制劑主要用于對抗奧希替尼耐藥，特別是C797S耐藥突變，研發(fā)策略上主要通過開發(fā)靶向C797S、T790M/C797S、ex19del/T790M/C797S和/或L858R/T790M/C797S藥物來實(shí)現(xiàn)。

       悲：BLU-945臨床試驗(yàn)暫停

       BLU-945是由美國Blueprint公司研發(fā)的一款口服、高選擇性第四代EGFR抑制劑，可以靶向常見EGFR突變（L858R，ex19del）、T790M和C797X耐藥突變，而對EGFR野生型（EGFR WT）具有選擇性。

       臨床前細(xì)胞研究結(jié)果顯示：對導(dǎo)致奧希替尼耐藥的19del/L858R+T790M+C797S三重突變抑制活性BLU-945強(qiáng)于奧希替尼和吉非替尼，但對單獨(dú)19del突變抑制活性BLU-945弱于吉非替尼和奧希替尼[2]。

       2023年ASCO會議上，Elamin等人公布了BLU-945的一項(xiàng)關(guān)鍵I/II期SYMPHONY研究結(jié)果：在≥400 mg/d劑量下第15天ctDNA檢測結(jié)果顯示，90%、85%和70%的EGFR T790M、C797S和L858R突變患者中觀察到ctDNA減少，顯示強(qiáng)大的靶向EGFR活性。在≥400 mg/d時，48%有腫瘤縮小，包括部分緩解（PRs）[3]。

       BLU-945單藥治療結(jié)果顯示：第15天的ctDNA檢測時，絕大多數(shù)患者的T790M和C797X（主要為C797S）突變豐度下降（圖2）；能夠觀察到患者腫瘤體積縮小，其中2例患者達(dá)到了部分緩解，此次觀察到臨床獲益有限，Blueprint解釋可能是由于晚期疾病異質(zhì)性和脫靶耐藥性導(dǎo)致的。

       圖2. BLU-945單藥治療效果

       BLU-945聯(lián)合奧希替尼治療結(jié)果顯示：第15天的ctDNA檢測時，絕大多數(shù)患者的T790M和C797X（主要為C797S）突變豐度下降；在持續(xù)的劑量遞增中，在以奧希替尼作為最后治療線治療的患者中，觀察到腫瘤縮小的情況，包括4例確診的PR（圖3）。

       圖3. BLU-945聯(lián)合奧希替尼治療效果

       然而高劑量BLU-945組（400-600mg/天）患者中出現(xiàn)12例劑量限制性毒性，主要是肝功能異常，聯(lián)合治療組起效劑量高過限制性毒性劑量，限制它的臨床使用。

       基于此，在2024年第42屆摩根大通醫(yī)療保健年會上，Blueprint宣布不再投資BLU-945，雖然公司還說可能將BLU-945對外授權(quán)，但也意味著這種針對C797S的第四代EGFR-TKI的臨床研究將陷入長時間停滯[2]。

       喜：BDTX-1535臨床進(jìn)展順利

       BDTX-1535是由Black Diamond Therapeutics研發(fā)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透劑第四代不可逆（共價）EGFR抑制劑，可靶向第三代EGFR TKI獲得性和內(nèi)在耐藥性突變，對EGFR WT有選擇性，同時有很好的滲腦作用（圖4）[4,5]。

       圖4. BDTX-1535抑制多種EGFR突變

       2023年6月27日，Black Diamond公布了 BDTX-1535治療EGFR突變NSCLC患者的1期初步臨床數(shù)據(jù)：在12例可評估患者中，5例經(jīng) RECIST 1.1 確認(rèn)實(shí)現(xiàn)了放射學(xué)部分緩解，另有1名患者表現(xiàn)出未經(jīng)證實(shí)的PR等待確認(rèn)，而其余6名患者病情穩(wěn)定，客觀緩解率（ORR）達(dá)到50%，疾病控制率（DCR）為100%（圖5）。

       受此消息影響該公司股價大漲，從1.85美元漲到5.77美元，最高漲到6.18美元，截至到6月28日收盤價5.43美元，暴漲約3倍。

       圖5. 用治療劑量的BDTX-1535后在可評估NSCLC患者的RECIST1.1放射學(xué)反應(yīng)

       2023年10月，Black Diamond在歐洲癌癥研究與治療組織-美國國家癌癥研究所-美國癌癥研究協(xié)會（EORTC-NCI-AACR）分子靶點(diǎn)和癌癥治療研討會上展示了BDTX-1535在NSCLC患者中的1期臨床試驗(yàn)劑量遞增試驗(yàn)的最新臨床數(shù)據(jù)。

       該項(xiàng)試驗(yàn)包括 27 名晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的臨床數(shù)據(jù)，這些患者每天接受一次劑量，范圍為25mg至400mg。研究結(jié)果表明，在同時表達(dá)獲得性耐藥性C797S和非經(jīng)典驅(qū)動性EGFR突變的NSCLC患者中，BDTX-1535具有良好的耐受性和持久的反應(yīng)（圖6）。

       圖6. BDTX-1535在NSCLC 患者中具有很好的療效

       BDTX-1535被FDA授予快速通道資格，用于二線治療EGFR C797S突變NSCLC患者，目前BDTX-1535正在開展2期一線、二/三線治療NSCLC患者的臨床試驗(yàn)，其中二/三線治療NSCLC患者的臨床試驗(yàn)的2期數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2024年第三季度公布（圖7）。

       圖7. BDTX-1535臨床試驗(yàn)方案

       BDTX-1535在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）臨床前研究中也顯示很好的療效，對EGFR突變GBM有很好的抑制活性并且在腦內(nèi)有很高的暴露量（圖8）。

       圖8. BDTX-1535在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中抑制EGFR突變

       與此同時，BDTX-1535的0/1期“機(jī)會之窗”臨床試驗(yàn)（NCT06072586）于2023年10月開始招募，以評估正在接受計(jì)劃手術(shù)切除的EGFR改變和/或融合的復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤（HGG）患者的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和臨床反應(yīng)（圖9）。

       圖9. BDTX-1535臨床進(jìn)展

       除此之外，臨床上還有很多在研的四代EGFR抑制劑（表1），如貝達(dá)藥業(yè)的BPI-361175，其靶向EGFR C797S 等突變的四代EGFR抑制劑，于2021年2月25日獲批臨床。

       表1. 部分臨床在研的四代EGFR抑制劑

       小結(jié)

       EGFR是一個經(jīng)典的腫瘤靶點(diǎn)，圍繞它的開發(fā)數(shù)不勝數(shù)，包括1-4代小分子抑制劑、雙抗、ADC和PROTACs等，目前獲批上市的EGFR靶向藥中奧希替尼是最暢銷的一款藥物，然而耐藥是不可避免的一個話題，后奧希替尼時代已悄然來臨。

       四代EGFR抑制劑主要針對奧希替尼耐藥問題進(jìn)行開發(fā)，然而它們的開發(fā)一波三折，此前備受關(guān)注的BLU-945臨床開發(fā)被暫停，不過BDTX-1535的臨床試驗(yàn)帶來了好消息，悲喜交加的同時，也給四代EGFR抑制劑的開發(fā)帶來了一絲曙光。