慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）是指異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的過程中，來源于供者的淋巴細(xì)胞攻擊受者臟器產(chǎn)生的臨床病理綜合征（包括經(jīng)典型 cGVHD 和重疊綜合征）。cGVHD發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，個(gè)體差異大，病程遷延持久，其主要病理生理過程是免疫炎癥反應(yīng)，常見和特征性的病理改變是纖維化。

       cGVHD是造血干細(xì)胞移植(HSCT)的主要并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為30%-70%。而且，cGVHD是導(dǎo)致非復(fù)發(fā)死亡率(NRM)最常見的原因（37.8%）。

       cGVHD治療現(xiàn)狀

       目前，cGVHD的一線治療是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI，如環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司），但其-線治療有效率僅為50%，超一半患者需要在2年內(nèi)接受二線治療。而且長(zhǎng)期大劑量使用容易導(dǎo)致不良反應(yīng)。

       cGVHD二線治療目前還無標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)選治療方案，但臨床上有多個(gè)藥物可供選擇，如甲氨蝶呤、蘆可替尼、伊布替尼、利妥昔單抗、伊馬替尼、間充質(zhì)干細(xì)胞、小劑量白介素-2（IL-2）、嗎替麥考酚酯等，不過具體選擇哪個(gè)藥物藥根據(jù)患者的病情進(jìn)行個(gè)體化選擇。

       其中蘆可替尼是一款口服JAK1/2抑制劑，2021年9月被FDA批準(zhǔn)用于治療曾接受過一種或兩種全身性治療的成人和12歲cGVHD患者。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）上發(fā)表的蘆可替尼治療cGVHD的3期臨床試驗(yàn)REACH3結(jié)果顯示：與當(dāng)前最 佳療法相比，蘆可替尼可顯著提高青少年和成人cGVHD患者的客觀緩解率（ORR）、無失敗生存率（FFS）和癥狀緩解率（SR）。此外，蘆可替尼還于2023年4月在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療對(duì)糖皮質(zhì)激素或其他系統(tǒng)治療應(yīng)答不充分的12歲及以上急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者。

       伊布替尼是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)cGVHD治療藥物，它一款口服BTK抑制劑抑制劑，2017年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過一次或多次治療失敗的cGvHD成年患者，2022年8月又被FDA批準(zhǔn)用于治療1歲及以上、曾接受過一次或多次治療失敗的cGVHD患兒。已公布的伊布替尼治療cGVHD的單臂臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：67% cGVHD患者癥狀得到改善，48％患者實(shí)現(xiàn)5個(gè)月或更久的持續(xù)癥狀改善。

       不過蘆可替尼和伊布替尼這兩款藥物主要作用于cGVHD的炎癥階段，沒有直接的抗纖維化作用機(jī)制。而且，這兩款藥物也存在明顯副作用，其中蘆可替尼治療后發(fā)生≥3級(jí)不良事件的比例高達(dá)57%，而且有5.5%患者發(fā)生任意級(jí)別的CMV感染或再激活。伊布替尼治療后發(fā)生≥3級(jí)感染發(fā)生率高達(dá)47.4%，其中最常見的有肺炎（21.1%）和蜂窩織炎（15.8%），且還有10.5%的患者發(fā)生≥3級(jí)血小板減少。

       cGVHD三線治療有限，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)僅有蘆可替尼、伊布替尼和貝舒地爾。而且，尤其對(duì)于糖皮質(zhì)激素耐藥（SR）cGVHD的三線治療，臨床上存在明顯未滿足的醫(yī)療需求。其中，Kadmon Holdings/賽諾菲的Rezurock（belumosudil，貝舒地爾）于2021年7月被FDA批準(zhǔn)用于治療先前接受過至少2種系統(tǒng)療法治療失敗的cGVHD兒科（年齡≥12歲）和成人患者。

       貝舒地爾是一款rho相關(guān)的含卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制劑。而ROCK2介導(dǎo)的信號(hào)通路在調(diào)節(jié)炎癥和纖維化反應(yīng)中具有重要作用。該藥通過減輕STAT3的磷酸化，加強(qiáng)STAT5的磷酸化，從而下調(diào)過度活化的T輔助細(xì)胞（Th17），并增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能，進(jìn)而重建免疫平衡。目前，該藥已于2023年8月在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療cGVHD。

       cGVHD在研藥物進(jìn)展

       隨著對(duì)cGVHD研究的深入，以及新藥的研發(fā)，目前全球還有多款新藥被開發(fā)用于治療cGVHD，詳見下表。值得一提的是，cGVHD治療領(lǐng)域出現(xiàn)了新靶點(diǎn)藥物，Axatilimab是一種靶向集落刺激因子-1受體（CSF-1R，被認(rèn)為是控制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞存活和功能的細(xì)胞表面蛋白）的單抗。在臨床前模型中，抑制CSF-1R信號(hào)傳導(dǎo)已被證明可減少疾病介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞及其單核細(xì)胞前體的數(shù)量，并阻止皮膚和肺cGVHD的發(fā)展。目前，該藥用于治療至少經(jīng)過兩線系統(tǒng)治療失敗cGVHD的BLA正在美國(guó)接受優(yōu)先審查，PDUFA日期為2024年8月28日。

       已公布的Axatilimab治療復(fù)發(fā)性或難治性活動(dòng)性GVHD成人和兒童患者的2期臨床AGAVE-201數(shù)據(jù)顯示：治療前6個(gè)月內(nèi)，每2周接受0.3mg/kg治療組患者的ORR最高，為74%，而且該治療組中位反應(yīng)時(shí)間為1.7個(gè)月，其中60%的患者在12個(gè)月時(shí)保持反應(yīng)。此外，在0.3mg/kg劑量組中，55%患者在改良的Lee癥狀量表評(píng)分（次要終點(diǎn)）中至少獲得7分的改善。而且，在基線時(shí)觀察到所有涉及器官的器官特異性反應(yīng)，在纖維化主導(dǎo)的器官中有顯著反應(yīng)：食管（78%）、關(guān)節(jié)和筋膜（76%）、肺（47%）和皮膚（27%）。

       安全性方面，試驗(yàn)中最常見出現(xiàn)的治療相關(guān)不良事件是天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血液肌酸磷酸激酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

       和譽(yù)醫(yī)藥也自主研發(fā)了一款CSF-1R靶向藥，即ABSK021。與Axatilimab不同，ABSK021是一款全新的口服、高選擇性、高活性CSF-1R小分子抑制劑，被開發(fā)用于治療腱鞘巨細(xì)胞瘤、cGVHD和晚期胰腺癌等，其中針對(duì)腱鞘巨細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入3期階段，針對(duì)cGVHD的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入2期階段。2023年12月，和譽(yù)醫(yī)藥與默克就該藥達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，首付款金額高達(dá)5.03億元。

       我國(guó)藥企也積極布局cGVHD領(lǐng)域，其中泰德制藥的TDI01是一款高選擇性ROCK2抑制劑，被開發(fā)用于治療特發(fā)性肺纖維化、塵肺病、cGVHD等疾病，其中治療中重度cGVHD的臨床試驗(yàn)處于1b/2期階段。

       正大天晴的TQ05105是一個(gè)全新具有國(guó)家自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子JAK1/2及ROCK1/2靶向抑制劑，已有臨床數(shù)據(jù)顯示：TQ05105對(duì)于糖皮質(zhì)激素相關(guān)或依賴性cGVHD治療有很好的療效，最 佳緩解率達(dá)86%，且對(duì)于皮膚黏膜、口腔、肺等器官損傷具有很好的療效。

       與國(guó)際上市JAK2抑制劑相比，TQ05105的總體緩解率、療效、各臟器功能特別是肺纖維化均顯示出很好的結(jié)果，這或與其為JAK/ROCK雙靶點(diǎn)的作用機(jī)制相關(guān)。

       恒瑞醫(yī)藥的SHR0302是其自主研發(fā)的一款高選擇性JAK1抑制劑，2023年其口服溶液在國(guó)內(nèi)獲批開展治療cGVHD的臨床試驗(yàn)。此外，該藥還被開發(fā)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿、銀屑病關(guān)節(jié)炎等，其中其片劑治療成人及12歲以上青少年中重度特應(yīng)性皮炎的3期臨床試驗(yàn)已達(dá)到共同主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)；其外用軟膏用于治療輕中度特應(yīng)性皮炎的臨床試驗(yàn)也已進(jìn)入3期階段。

       總結(jié)

       作為造血干細(xì)胞移植(HSCT)的主要并發(fā)癥之一，cGVHD后線治療還存在很大未滿足的市場(chǎng)需求。目前，國(guó)內(nèi)外多家藥企積極布局cGVHD后線治療，其中Axatilimab有望今年出線，成為首 款治療cGVHD的CSF-1R靶向藥。和譽(yù)醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、正大天晴等國(guó)內(nèi)藥企也積極布局cGVHD領(lǐng)域，期待我國(guó)藥企研發(fā)的cGVHD新藥可以早日迎來重大突破。