新技術(shù)的發(fā)展，總是充滿令人激動(dòng)與失望的瞬間。

       細(xì)胞療法過去幾年的發(fā)展便是如此。自然殺傷（NK）細(xì)胞療法因其“通用現(xiàn)貨”等優(yōu)勢(shì)，被寄予厚望。

       作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，NK細(xì)胞的作用是殺死病毒感染的細(xì)胞和癌變細(xì)胞。作為免疫療法，NK細(xì)胞有可能是T細(xì)胞更安全、更“友好”的替代品，早期出色的臨床數(shù)據(jù)，更是令人欣喜萬分，也吸引了包括賽諾菲在內(nèi)的大藥廠持續(xù)加注。

       然而，就當(dāng)投入3.57億美元（約合人民幣26億元）收購(gòu)Kiadis，卻遲遲見不到成功的可能，賽諾菲已然心生退意。

       理想的細(xì)胞療法與現(xiàn)實(shí)的困頓相碰撞，這注定是一個(gè)不太好啃的市場(chǎng)。賽諾菲決定關(guān)閉Kiadis，今年1月底，另一家biotech Catamaran Bio已計(jì)劃停止運(yùn)營(yíng)，為其手頭的CAR-NK資產(chǎn)尋找接盤者。

       NK細(xì)胞領(lǐng)頭羊Fate的過山車般的股價(jià)走勢(shì)，2021年最高達(dá)121美元，如今只有不足6美元，更是反映出市場(chǎng)對(duì)這一技術(shù)路徑從狂熱到心灰意冷。

       正如賽諾菲發(fā)言人所說，這一領(lǐng)域，研發(fā)成本高于其他治療領(lǐng)域，而臨床試驗(yàn)成功的概率非常低，近年來，賽諾菲已做出巨大努力，但并不總是達(dá)到其預(yù)期的成功。

       需要說明的是，任何一項(xiàng)新技術(shù)的發(fā)展，挫折與坎坷是常態(tài)。當(dāng)下，NK細(xì)胞療法研發(fā)仍在如火如荼地開展。根據(jù)Nature近期發(fā)表的一篇綜述，在腫瘤領(lǐng)域，目前全球進(jìn)展最快的NK細(xì)胞療法正處于II期臨床階段，另有超40個(gè)項(xiàng)目正在開展I期臨床，覆蓋多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等多種血液瘤，以及胃癌、肺癌、乳腺癌等實(shí)體瘤。

       國(guó)內(nèi)布局NK細(xì)胞療法的公司也不在少數(shù)。其中，中盛溯源、達(dá)博生物、晨泰醫(yī)藥、英百瑞、先博生物、啟函生物等公司的產(chǎn)品均已取得CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，目前多款正在開展早期臨床。

       未來，基因治療的路還會(huì)繼續(xù)往下走，只是需要更多的技術(shù)信仰。

       / 01 /

       從支柱到“棄子”

       在以3.57億美元收購(gòu)Kiadis三年半后，賽諾菲正在與它分道揚(yáng)鑣。

       賽諾菲在臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站更新了Kiadis研究的NK細(xì)胞療法SAR445419（K-NK003）的臨床試驗(yàn)狀態(tài)——終止。

       此前，SAR445419正在開發(fā)治療復(fù)發(fā)/難治性急性骨髓性白血病，如今因Kiadis的撤資而終止。

       而Kiadis之所以撤資，是因?yàn)橘愔Z菲要求關(guān)閉Kiadis的遺產(chǎn)業(yè)務(wù)。賽諾菲表示，這是在仔細(xì)考慮了市場(chǎng)狀況和戰(zhàn)略重點(diǎn)多種因素后作出的決定。

       這也意味著，這家成立27年的公司，即將走到盡頭。

       Kiadis與賽諾菲的淵源，還要從2019年說起。當(dāng)年，Kiadis在T細(xì)胞開發(fā)領(lǐng)域遭遇挫折，ATIR101的臨床試驗(yàn)III期研究數(shù)據(jù)無法展示其治療的優(yōu)越性，極有可能被EMA拒絕上市批準(zhǔn)。

       自此，Kiadis調(diào)整戰(zhàn)略，專注于通過收購(gòu)CytoSen Therapeutics 獲得的同種異體（現(xiàn)貨型）NK細(xì)胞療法。

       2020年，賽諾菲先是引進(jìn)了Kiadis臨床前多發(fā)性骨髓瘤 NK細(xì)胞療法K-NK004的權(quán)益，而后直接以3.08億歐元（約合3.57億美元）收購(gòu)Kiadis，成為賽諾菲大力發(fā)展旗下細(xì)胞療法管線以來的大動(dòng)作之一。

       被收購(gòu)時(shí)，依托K-NK細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)，Kiadis共有5款在研產(chǎn)品，其中4款已公布具體適應(yīng)癥，覆蓋血液腫瘤、實(shí)體瘤和COVID-19新冠病毒等領(lǐng)域，其中K-NK002開發(fā)速度最快，已進(jìn)入臨床II期階段。

       當(dāng)時(shí)Kiadis首席執(zhí)行官Arthur Lahr表示：“Kiadis董事會(huì)一致認(rèn)為，賽諾菲擁有資源和財(cái)務(wù)實(shí)力，能夠加速我們NK細(xì)胞產(chǎn)品的開發(fā)，造?；颊?。”

       2021年4月，交易完成。賽諾菲全球腫瘤學(xué)研究負(fù)責(zé)人Valeria Fantin博士曾表示，將持續(xù)探索“NK細(xì)胞用于癌癥免疫治療的潛力，這是我們腫瘤學(xué)戰(zhàn)略的關(guān)鍵支柱。”

       次年9月，賽諾菲進(jìn)一步加碼，以2500萬美元預(yù)付款以及高達(dá) 10 億美元里程碑付款，與Scribe達(dá)成合作開發(fā)，希望用后者的專有CRISPR-CasX加強(qiáng)其現(xiàn)有的K-NK細(xì)胞平臺(tái)。

       由于NK細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中容易被誘導(dǎo)為可逆的耗竭狀態(tài)，特別是在實(shí)體瘤中。因此研發(fā)人員往往利用基因編輯CRISPR技術(shù)敲除CAR-NK細(xì)胞中的PD-1、TGFβ-R2等，增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)抗腫瘤微環(huán)境的能力。

       但目前看來，基因編輯工具對(duì)NK細(xì)胞療法的幫助也是杯水車薪。

       賽諾菲發(fā)言人表示：“在這一領(lǐng)域，研發(fā)成本高于其他治療領(lǐng)域，而臨床試驗(yàn)成功的概率非常低。近年來，賽諾菲已做出巨大努力，但并不總是達(dá)到我們預(yù)期的成功。”

       也正因此，在投入3.57億美元后，賽諾菲決定關(guān)閉Kiadis。

       / 02 /

       理想的細(xì)胞療法

       當(dāng)然，賽諾菲并沒有徹底撤出NK細(xì)胞領(lǐng)域。

       2022年12月，賽諾菲加深了對(duì)基于抗體的NK細(xì)胞接合器的研發(fā)，擴(kuò)大了與法國(guó)生物醫(yī)藥公司Innate Pharma的持續(xù)合作關(guān)系，價(jià)值超14億美元。

       去年底，賽諾菲基于簽訂的合作條款，行使了對(duì)ANKET(或基于抗體的NK細(xì)胞接合療法)平臺(tái)用于實(shí)體腫瘤的自然殺傷細(xì)胞接合器項(xiàng)目的許可選擇權(quán)。根據(jù)協(xié)議，Innate將獲得1500萬歐元的期權(quán)。

       所謂NK細(xì)胞接合器，是優(yōu)化NK細(xì)胞療效的方法之一，其可以將NK細(xì)引導(dǎo)到腫瘤部位，通過觸發(fā)NK細(xì)胞上的激活受體來引發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)，同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的目標(biāo)抗原。開發(fā)策略包括三個(gè)特異性或四個(gè)特異性設(shè)計(jì)，靶向腫瘤上的多種抗原，起到類似“橋梁”的作用，能夠有效降低制造成本且增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性。

       賽諾菲的選擇不難理解。由于投入巨大且遲遲不見研發(fā)成果，在其戰(zhàn)略調(diào)整，全力推進(jìn)管線優(yōu)先級(jí)項(xiàng)目的背景下，拋棄Kiadis的決定并不難做出。而考慮到NK細(xì)胞療法的巨大的潛力，其也通過其他合作保留了“火種”。

       CAR-T療法在腫瘤領(lǐng)域取得的革命性成果，讓我們看到了免疫細(xì)胞療法治愈癌癥的巨大潛力。但由于CAR-T療法存在的易引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴、對(duì)實(shí)體瘤療效差、生產(chǎn)成本高等局限性，讓研究人員將目光轉(zhuǎn)投到了NK細(xì)胞上。

       像T細(xì)胞一樣，NK細(xì)胞可以被改造以更好地識(shí)別特定的腫瘤。此外，它們還有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：NK細(xì)胞能比T細(xì)胞檢測(cè)到更多的腫瘤化學(xué)信號(hào)；與T細(xì)胞相比，NK相對(duì)不容易攻擊健康組織；其還可以異體使用，NK細(xì)胞療法也被稱為“現(xiàn)貨”或“通用”細(xì)胞療法。這意味著可以用來自健康供體的NK細(xì)胞治療患者，并降低外來細(xì)胞攻擊患者身體的風(fēng)險(xiǎn)。

       作為免疫療法，NK細(xì)胞（天然的和工程化的）是T細(xì)胞更安全、更“友好”的替代品。無論是在血液瘤還是實(shí)體瘤領(lǐng)域，NK細(xì)胞療法也曾展現(xiàn)出令人欣喜的療效。

       2020年12月4，NK細(xì)胞療法明星公司Fate，公布了其iPSC-derived NK 細(xì)胞療法 FT516的一期臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)T516 結(jié)合Rituximab（一種靶向CD20的抗體藥）在復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤患者中獲得了十分樂觀的臨床數(shù)據(jù)。

       在一期治療的所有四名患者中，沒有發(fā)現(xiàn)與劑量相關(guān)的藥物毒性，沒有產(chǎn)生任何級(jí)別的細(xì)胞因子風(fēng)暴及神經(jīng)毒性；療效方面，三名患者產(chǎn)生應(yīng)答，其中兩名患者更是達(dá)到了完全應(yīng)答率。兩天后，F(xiàn)ate趁熱打鐵公布了FT 596，旗下另一種NK細(xì)胞療法的可觀臨床數(shù)據(jù)。這一系列臨床數(shù)據(jù)的發(fā)布，使得Fate股價(jià)在幾天內(nèi)上漲了52%。

       實(shí)體瘤方面，2021年1月，CAR-NK 頭部玩家NantKwest公布PD-L1和t-haNK與ImmunityBio的IL-15聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的數(shù)據(jù)，在11位接受治療的受試者中，前10位得到了部分緩解，最后一位患者得到了完全緩解。

       除此之外，NK細(xì)胞在EGFR突變肺癌、難治性HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌以及肝癌等領(lǐng)域的早期臨床中，也展現(xiàn)出不錯(cuò)的戰(zhàn)斗力。

       基于此，過去幾年，NK細(xì)胞成為癌癥細(xì)胞治療領(lǐng)域的熱門，關(guān)于NK細(xì)胞治療方案的臨床試驗(yàn)數(shù)量不斷走高。尤其自2016年起，相關(guān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目大幅度增加，平均每年達(dá)到47項(xiàng)。包括賽諾菲、默沙東、BMS、艾伯維在內(nèi)的巨頭，通過各種方式參與其中。

       公開數(shù)據(jù)顯示，2022年NK細(xì)胞療法的全球市場(chǎng)約為3.48億美元，預(yù)測(cè)以16.2%的CAGR在2028年突破10億美元。

       但這注定是一個(gè)不好啃的市場(chǎng)。

       / 03 /

       現(xiàn)實(shí)的困頓

       NK細(xì)胞療法曾因?yàn)槠?ldquo;通用現(xiàn)貨”的特性，被視為腫瘤細(xì)胞療法的良藥。可惜臨床I期的數(shù)據(jù)就暴露了 NK 細(xì)胞療法的各項(xiàng)短板——仍然無法突破實(shí)體瘤治療、快速耗竭導(dǎo)致腫瘤迅速?gòu)?fù)發(fā)……

       Fate的股價(jià)走勢(shì)，足以反映出市場(chǎng)對(duì)這個(gè)技術(shù)路徑從狂熱到心灰意冷。

       2023年1月，F(xiàn)ate宣布終止與J&J的合作，并終止FT596項(xiàng)目開發(fā)，將所剩只夠三年運(yùn)營(yíng)的現(xiàn)金集中到二代靶向CD19的CAR-NK等項(xiàng)目。

       在此之前，F(xiàn)ate股價(jià)一直跌跌不休，從最高的108億美元暴跌至最新的6億美元，不及高點(diǎn)的零頭。

       不止是Fate，包括Innate、Nkarta在內(nèi)的一批昔日明星NK細(xì)胞療法公司，市值從高點(diǎn)至今均腰斬不止，如今，賽諾菲更是決定關(guān)閉Kiadis。

       任何一個(gè)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，如果出現(xiàn)這種集體價(jià)值崩塌，那基本反映市場(chǎng)在未來一段時(shí)間內(nèi)，對(duì)該領(lǐng)域不抱以太大的希望。那么，NK細(xì)胞療法到底遇上了什么問題？

       賽諾菲腫瘤研究全球負(fù)責(zé)人Valeria Fantin曾表示：“提高體內(nèi)持久性和改善實(shí)體瘤浸潤(rùn)是兩個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域。”

       盡管NK細(xì)胞療法具有潛在的優(yōu)勢(shì)，但它的開發(fā)已經(jīng)落后于T細(xì)胞療法。原因在于NK細(xì)胞本身：事實(shí)證明，在工業(yè)規(guī)模上擴(kuò)增、培養(yǎng)和基因改造NK細(xì)胞具有挑戰(zhàn)性。

       現(xiàn)階段多數(shù)CAR-NK細(xì)胞所使用的CAR分子結(jié)構(gòu)都是為CAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì)的，雖然在NK細(xì)胞中也可以發(fā)揮作用，但仍需要改進(jìn)。不少研究者仍在對(duì)CAR分子進(jìn)行設(shè)計(jì)和優(yōu)化，使其更適合NK細(xì)胞。

       除了優(yōu)化CAR分子，如何更好地改造NK細(xì)胞也是一個(gè)問題。

       在缺乏細(xì)胞因子支持的情況下，輸注細(xì)胞在體內(nèi)缺乏耐久性是NK細(xì)胞治療的主要缺點(diǎn)之一。雖然它可能是安全的，但它可能會(huì)限制 NK細(xì)胞免疫療法的療效。

       外源性細(xì)胞因子已被證明可以增加過繼輸注NK細(xì)胞的增殖和持久性，但它們也會(huì)引起不良副作用，包括抑制性免疫亞群的生長(zhǎng)，例如Tregs。

       針對(duì)這一問題，研究人員嘗試?yán)没蚬こ碳夹g(shù)，修飾NK細(xì)胞以提升其持久性，如采用攜帶補(bǔ)充細(xì)胞因子信號(hào)的基因工程化策略，利用自分泌來維持細(xì)胞效力。

       而由于NK細(xì)胞占外周單核細(xì)胞的10%左右，在用于治療時(shí)需要進(jìn)行篩選和擴(kuò)增，同時(shí)需要完全清除T細(xì)胞，以減少其帶來的移植物抗宿主病。目前，人外周單核細(xì)胞（PBMC）是最主要的NK細(xì)胞來源，具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，但增殖能力較弱。NK細(xì)胞的另一個(gè)主要來源是臍帶血（UCB），通過這種方式產(chǎn)生的NK細(xì)胞表現(xiàn)出不成熟的表型，但細(xì)胞毒性較低。這兩種來源均難以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。

       針對(duì)這一困難，目前已有在研的iPSC誘導(dǎo)的NK細(xì)胞，這種方式制備的NK細(xì)胞與UCB來源相同，都以不成熟的NK細(xì)胞為主。

       另一個(gè)NK細(xì)胞制造問題是需要供應(yīng)外源性細(xì)胞因子，如白介素-15（IL-15），以擴(kuò)增細(xì)胞并確保其持續(xù)存在。T細(xì)胞產(chǎn)生自己的生長(zhǎng)因子，它們可以克隆擴(kuò)張，而NK細(xì)胞卻不能。一些開發(fā)人員通過工程化設(shè)計(jì)NK細(xì)胞來解決這個(gè)問題，但過度激活會(huì)導(dǎo)致鈍化。

       與此同時(shí)，NK細(xì)胞靶向療法是否能比T細(xì)胞療法更成功地治療實(shí)體瘤仍是一個(gè)懸而未決的問題。即使在腫瘤微環(huán)境中獲得足夠的活性NK細(xì)胞，如何克服免疫抑制環(huán)境仍是細(xì)胞療法需要面對(duì)的挑戰(zhàn)。

       由于腫瘤微環(huán)境具有含有免疫抑制分子、低氧、缺乏葡萄糖和氨基酸、酸性等異質(zhì)特點(diǎn)，NK細(xì)胞可在該環(huán)境中被誘導(dǎo)為可逆的耗竭狀態(tài)，表現(xiàn)為功能受損、腫瘤相關(guān)免疫檢查點(diǎn)表達(dá)上調(diào)，特別是實(shí)體瘤中。

       因此，研發(fā)人員往往利用基因編輯CRISPR技術(shù)敲除CAR-NK細(xì)胞中的PD-1、TGFβ-R2等，增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)抗腫瘤微環(huán)境的能力。但賽諾菲放棄Kiadis，說明基因編輯技術(shù)的作用似乎也不大。

       當(dāng)我們跳出個(gè)體，會(huì)發(fā)現(xiàn)包括NK細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞療法當(dāng)前的困局在于，我們看似掌握了相當(dāng)多在細(xì)胞層面進(jìn)行“操作”的工具，卻對(duì)于細(xì)胞本身及其在體內(nèi)發(fā)揮作用的理解層面仍然匱乏，畢竟細(xì)胞的體量和復(fù)雜程度比小分子和抗體等不可同日而語。

       事實(shí)上，為什么NK細(xì)胞比T細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤更有效，至今依然沒有依據(jù)。再比如，細(xì)胞因子釋放綜合征如果發(fā)生在NK細(xì)胞治療期間，往往會(huì)溫和很多，但個(gè)中原因尚未完全理清。這似乎也注定了其坎坷的發(fā)展之路。

       當(dāng)然，未來細(xì)胞療法仍將繼續(xù)向前，只是何時(shí)能夠真正突破，不得而知。

       / 04 /

       總結(jié)

       在目前的發(fā)展階段，相比于NK細(xì)胞潛在臨床效用探索得到的答案，基于NK細(xì)胞的療法產(chǎn)生了更多的問題。

       體外擴(kuò)增難、轉(zhuǎn)染效率低、腫瘤趨向能力、腫瘤微環(huán)境抑制等，一系列不確定性和挑戰(zhàn)，還有待解決。

       技術(shù)的發(fā)展經(jīng)常伴隨著泡沫，大多數(shù)人容易高估一項(xiàng)新技術(shù)的短期變化，而低估它的長(zhǎng)期影響。NK細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展也不例外，如賽諾菲般的大藥廠也未能堅(jiān)持到底。

       那么，你還愿意為技術(shù)充值信仰嗎？