近日，制藥巨頭諾華宣布與PROTAC龍頭企業(yè)Arvinas達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家戰(zhàn)略合作。諾華將獲得Arvinas的雄激素受體（AR）靶向的蛋白降解嵌合體（PROTAC）療法ARV-766在全球范圍內(nèi)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。此外，諾華還收購(gòu)了Arvinas的另一款處于臨床前階段的AR靶向PROTAC療法AR-V7。

       根據(jù)協(xié)議，諾華向Arvinas支付1.5億美元預(yù)付款，以及可能高達(dá)10.1億美元的開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑以及分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。此次合作總額將高達(dá)11.6億美元。

       曾與默沙東、羅氏合作的PROTAC先驅(qū)

       Arvinas成立于2013年，其創(chuàng)始人即是PROTAC概念提出者Craig Crews教授。公司致力于通過(guò)發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化PROTAC療法來(lái)改善癌癥、神經(jīng)退行性等重大疾病患者的生活。

       目前，Arvinas已建立了PROTAC發(fā)現(xiàn)引擎和PROTAC靶向蛋白降解技術(shù)平臺(tái)，并以此開(kāi)發(fā)了多款PROTAC在研藥物。

       作為PROTAC技術(shù)先驅(qū)，全球首 款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PROTAC藥物ARV-110就是由Arvinas研發(fā)的。ARV-110選擇性靶向降解AR，用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

       本次合作的ARV-766也是一款靶向降解AR的PROTAC蛋白降解劑，在2023歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上，ARV-766的I/II期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)表明，ARV-766可降解野生型和所有臨床相關(guān)AR配體結(jié)合域（LBD）突變，可使41%帶有任何LBD突變mCRPC患者達(dá)成PSA50（PSA水平降低了至少50%），并使50%攜帶AR L702H突變mCRPC患者達(dá)成PSA50。

       Arvinas預(yù)計(jì)將于今年啟動(dòng)ARV-766治療mCRPC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并預(yù)定于第二季度與監(jiān)管單位進(jìn)行相關(guān)討論。

       Arvinas的另外一款在研產(chǎn)品ARV-471是一款口服靶向雌激素受體蛋白（ER）的PROTAC蛋白降解劑，開(kāi)發(fā)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者。

       ARV-471是Arvinas管線中進(jìn)展最快的分子，目前處于III期臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)該III期臨床試驗(yàn)將于今年下半年完成。

       憑借領(lǐng)先的管線進(jìn)展，Arvinas先后與默沙東、羅氏、拜耳、輝瑞等巨頭達(dá)成合作。

       2015年7月，Arvinas與默沙東在蛋白降解領(lǐng)域達(dá)成合作，內(nèi)容包括跨越多個(gè)治療領(lǐng)域的多種疾病靶點(diǎn)，如果所有研發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款都順利完成，Arvinas將有望獲得高達(dá)4.34億美元的收入。

       同樣在2015年，Arvinas與羅氏旗下的基因泰克達(dá)成合作，將利用Arvinas的PROTAC技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)新的治療藥物。

       2019年，Arvinas與拜耳達(dá)成協(xié)議，將利用Arvinas的PROTAC蛋白降解技術(shù)為心血管、腫瘤和婦科疾病患者開(kāi)發(fā)新的療法。

       2021年，在前期合作的基礎(chǔ)上，輝瑞再次以高達(dá)6.5億美元預(yù)付款、14億美元里程碑付款，以及對(duì)Arvinas進(jìn)行3.5億美元股權(quán)投資的方式獲得了Arvinas ARV-471的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       多年來(lái)，Arvinas在口服PROTAC產(chǎn)品生物利用率、臨床前研究中通過(guò)血腦屏障的降解物、人體藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)等方面都有突破。

       隨著基于PROTAC技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物逐漸走向臨床，這一賽道也迎來(lái)了研發(fā)熱潮。

       PROTAC被視作革命性技術(shù)，熱度或趕超ADC

       作為一種雙功能小分子，PROTAC的一端可以與靶蛋白結(jié)合，另一端則可以和E3泛素連接酶結(jié)合，這樣就能讓泛素連接酶與靶蛋白拉近，給靶蛋白打上泛素標(biāo)簽，然后被細(xì)胞的蛋白酶體系統(tǒng)降解，從而有望通過(guò)消除致病蛋白來(lái)根除各類疾病的病因，而非僅僅緩解癥狀。基于PROTAC分子的這種特性，業(yè)界將其視為藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的一項(xiàng)革命性技術(shù)。

       在海外，除了以合作的方式布局PROTAC的MNC外，還有一些Biotech在深耕PROTAC賽道。

       Kymera Therapeutics是一家處于臨床階段的生物制藥公司，其Pegasus平臺(tái)能夠利用人體天然蛋白質(zhì)循環(huán)機(jī)制降解致病蛋白質(zhì)，主要聚焦于不可成藥靶點(diǎn)。

       Kymera的KT-474是一款靶向IRAK4的蛋白降解劑，今年1月，Kymera發(fā)表了KT-474的最新研究成果，I期臨床試驗(yàn)結(jié)果初步證實(shí)，KT-474在治療炎癥性皮膚疾病方面具有潛力，這一結(jié)果標(biāo)志著蛋白降解領(lǐng)域向非腫瘤疾病的擴(kuò)展邁出了重要一步。

       目前，KT-474針對(duì)中重度特應(yīng)性皮炎和化膿性汗腺炎的II期研究正在進(jìn)行中。

       C4 Therapeutics（C4T）聚焦于蛋白質(zhì)降解劑研發(fā)領(lǐng)域，專注于利用人體對(duì)蛋白質(zhì)水平的自然調(diào)節(jié)過(guò)程來(lái)開(kāi)發(fā)新的治療候選藥物。C4T的核心技術(shù)平臺(tái)TORPEDO以E3泛素連接酶Cereblon為核心展開(kāi)研究，從設(shè)計(jì)、分析、預(yù)測(cè)三方面入手，能夠進(jìn)行高效精確的降解劑藥物開(kāi)發(fā)。通過(guò)TORPEDO平臺(tái)，C4T已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多款小分子新藥，包括靶向BRAF V600X突變的蛋白質(zhì)降解劑CFT1946和針對(duì)EGFR L858R蛋白的降解劑CFT8919等。

       在國(guó)內(nèi)，跟隨海外藥企的腳步，目前也已有多家專注于PROTAC藥物開(kāi)發(fā)的公司，處于第一梯隊(duì)的有海思科、海創(chuàng)藥業(yè)等。

       海思科擁有3款在研的處于臨床階段的PROTAC藥物：HSK29116（BTK靶點(diǎn)）、HSK40118（EGFR靶點(diǎn)）和HSK38008（AR靶點(diǎn)）。

       海創(chuàng)藥業(yè)布局了4款針對(duì)腫瘤的PROTAC在研藥物：HP518（AR 靶點(diǎn)）、HP568（ER 靶點(diǎn)）、HC-X029（AR-sv 靶點(diǎn)）、HC-X035（SHP2 靶點(diǎn)）。

       對(duì)于PROTAC來(lái)說(shuō)，盡管在藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)步，但其發(fā)展之路仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)。未來(lái)隨著生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)降解新靶點(diǎn)，與傳統(tǒng)小分子抑制劑相比，PROTAC將逐步顯示出其差異化。毋庸置疑，PROTAC極大地拓寬了藥物開(kāi)發(fā)在靶點(diǎn)選擇上的可能性，有潛力成為比ADC還火的賽道。

       主要參考資料：

       1. https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-enters-transaction-novartis-including-global-license.

       2. https://www.arvinas.com/stories/breaking-barriers-in-biotech-the-arvinas-founding-story/.

       3. Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):181-200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6.