4月28日，康諾亞宣布其司普奇拜單抗治療季節(jié)性過敏性鼻炎（SAR）的III期臨床研究已完成雙盲治療期數(shù)據(jù)揭盲及統(tǒng)計(jì)分析，臨床數(shù)據(jù)達(dá)到主要終點(diǎn)，同時(shí)NDA獲CDE受理，有望成為第一個(gè)獲批的SAR IL-4R抗體。

       4月29日，CDE官網(wǎng)顯示，康諾亞開發(fā)的司普奇拜單抗注射液擬納入優(yōu)先審評，用于慢性鼻竇炎伴有鼻息肉。去年12月，司普奇拜單抗治療成人中重度特應(yīng)性皮炎的藥品上市許可申請已獲國家藥品監(jiān)督管理局受理，并納入優(yōu)先審評審批程序。

圖片來源：CDE官網(wǎng)

       過敏性鼻炎是特應(yīng)性個(gè)體接觸過敏原后，主要由過敏原特異性IgE介導(dǎo)的鼻黏膜慢性非感染性I型變態(tài)反應(yīng)，非IgE介導(dǎo)的機(jī)制及神經(jīng)免疫失調(diào)也參與其中，包括多種炎癥細(xì)胞(如Th2等)和細(xì)胞因子(如IL-4、IL13等)。根據(jù)《中國過敏性鼻炎診療指南》，我國成人AR患病率為17.6%。目前臨床上對于過敏性鼻炎的主要治療方案為抗組胺藥物和激素，仍然存在巨大的未滿足臨床需求。司普奇拜單抗是全球首 個(gè)在過敏性鼻炎三期臨床成功的IL-4R抗體，全球重磅藥物IL-4Rα達(dá)必妥并未開發(fā)SAR適應(yīng)癥，如果司普奇拜單抗順利獲批此適應(yīng)癥，將擁有較長的市場獨(dú)占期。

       司普奇拜單抗（CM310）是由康諾亞自主研發(fā)的一種高親和力、人源化抗體，專門針對IL-4Rα。作為國產(chǎn)IL-4Rα抗體藥物，它是第一個(gè)獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物。該藥也是國內(nèi)第一個(gè)申報(bào)上市的IL-4R抗體藥物，也是全球第二個(gè)。

       早在2021年，石藥集團(tuán)公司全資附屬公司上海津曼特生物科技有限公司與康諾亞生物醫(yī)藥科技（成都）有限公司訂立協(xié)議，內(nèi)容是關(guān)于司普奇拜單抗注射液（CM310）在中重度哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）等呼吸系統(tǒng)疾病的獨(dú)家授權(quán)開發(fā)及商業(yè)化的合作。

       IL-4Rα單抗?jié)摿Τ錾?度普利尤單抗一枝獨(dú)秀

       IL-4與IL-13是2型免疫通路中關(guān)鍵細(xì)胞因子，對下游誘導(dǎo)B細(xì)胞血清型轉(zhuǎn)變進(jìn)而產(chǎn)生IgE抗體具有重要作用。當(dāng)IL-4與IL-13與對應(yīng)受體后，能夠激活下游的JAK-STAT通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化與凋亡過程。兩類受體復(fù)合物均擁有相同亞基IL-4R，其中I型受體由IL-4R與γ-鏈組成，僅能結(jié)合IL-4；2型受體由IL-4R與IL-13Rα結(jié)合，能夠同時(shí)結(jié)合IL-4與IL-13。相較于IL-13的單靶點(diǎn)功能，靶向IL-4R的單抗能夠同時(shí)阻斷IL-4與IL-13兩條通路，對于Th2細(xì)胞以及下游的嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的增殖均具有較好的抑制作用。

       圖片來源：參考來源3

       現(xiàn)有的臨床結(jié)果表明IL-4R單抗在治療特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、哮喘領(lǐng)域均具有較好的臨床療效，多家企業(yè)已針對IL-4R進(jìn)行產(chǎn)品布局，IL-4R靶點(diǎn)藥物市場規(guī)模預(yù)計(jì)快速增加。根據(jù)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)，2023年預(yù)計(jì)全球/中國IL-4R靶點(diǎn)藥物市場規(guī)模預(yù)計(jì)分別達(dá)到98/3億美元，預(yù)計(jì)2030年將分別達(dá)到287/41億美元，2023-2030 CAGR達(dá)16.6%/44.7%，國內(nèi)市場預(yù)計(jì)將快速放量。

       度普利尤單抗(Dupilumab)是目前唯一一款獲批上市的IL-4R單抗，由賽諾菲與再生元合作研發(fā)。度普利尤獲批的首 個(gè)適應(yīng)癥是特應(yīng)性皮炎，但目前其已經(jīng)可以治療結(jié)節(jié)性癢疹、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎、慢性自發(fā)行蕁麻疹以及哮喘等自身免疫疾病。2024年1月26日 FDA已批準(zhǔn)度普利尤單抗新適應(yīng)癥，用于1至11歲嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎（EoE）患者的治療，度普利尤單抗是目前美國首 款也是唯一一款用于治療這些患者的藥物。適應(yīng)癥不斷拓寬，意味著度普利尤的患者群體規(guī)模不斷增長。正是在這個(gè)基礎(chǔ)上，度普利尤銷售額持續(xù)上漲。

       度普利尤單抗適應(yīng)癥研發(fā)進(jìn)展

       圖片來源：賽諾菲官網(wǎng)

       度普利尤單抗上市首年即實(shí)現(xiàn)銷售額 2.51 億美元，到 2022 年已猛漲至約 87.31 億美元年銷售額，在全球藥品銷售額 TOP 榜上穩(wěn)坐前列；2023年度普利尤單抗全球收入增長33.49%，全球銷售115.88億美元，首次突破百億美元，居2023年全球藥物銷售第五名；2024年Q1，再生元披露的度普利尤單抗全球銷售額為30.77億美元，同比增長24%；而隨著度普利尤單抗即將邁進(jìn) COPD 這個(gè)廣闊市場，很有可能將銷售額天花板提高到 200 億美元以上，進(jìn)入下一代藥王的角逐賽。

       國內(nèi)藥企紛紛進(jìn)場

       在IL-4R靶點(diǎn)競爭上度普利尤單抗已經(jīng)成為細(xì)分領(lǐng)域當(dāng)之無愧的領(lǐng)跑選手，其銷售峰值預(yù)估已經(jīng)突破100億美元。在廣闊的藍(lán)海市場上，全新布局的企業(yè)能否奪得新突破？后來者們擁有多少市場機(jī)會(huì)？

       值得一提的是，雖然度普利尤單抗是一款先發(fā)產(chǎn)品，但并非完 美無缺，也并非無法被超越。目前多款國產(chǎn)IL-4Rα單抗如司普奇拜單抗、康方的曼多奇單抗等在臨床數(shù)據(jù)上也呈現(xiàn)出優(yōu)于達(dá)必妥的潛力，這表明后來者仍有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)彎道超車。

       司普奇拜單抗治療特應(yīng)性皮炎的Ⅲ臨床數(shù)據(jù)顯示，司普奇拜單抗療效最 好的一組患者僅在第43天時(shí)就有77.8%的特應(yīng)性皮炎達(dá)到EASI-75（達(dá)必妥則是有57.3%的患者在第16周達(dá)到）， 有33.3%的患者達(dá)到IGA評分為0或1（達(dá)必妥有26.8%的患者達(dá)到），療效略強(qiáng)于達(dá)必妥。

圖片來源：康諾亞官網(wǎng)

       國內(nèi)在研的IL-4Rα單抗已超過10款，其中研發(fā)進(jìn)度最快的是康諾亞的司普奇拜單抗（國內(nèi)已經(jīng)申報(bào)上市）、另外還有多款處于Ⅲ期臨床，包括智翔金泰的GR1802、三生國健的SSGJ-611、麥濟(jì)生物的Comekibart，競爭環(huán)境激烈。特應(yīng)性皮炎和哮喘仍是IL-4Rα抑制劑的主要戰(zhàn)場，慢阻肺（COPD）、慢性鼻竇炎、結(jié)節(jié)性癢疹等適應(yīng)癥也在同步開展中。

       國內(nèi)部分IL-4R單抗研發(fā)進(jìn)展整理

       GR1802

       GR1802是一款由智翔金泰自主研發(fā)的重組全人源抗IL-4Rα單克隆抗體，作用靶點(diǎn)為IL-4Rα。GR1802注射液4個(gè)適應(yīng)癥處于臨床試驗(yàn)階段。其中、重度特應(yīng)性皮炎適應(yīng)證 II 期臨床試驗(yàn)于 2023 年 8 月達(dá)到主要療效終點(diǎn)，目前已正式啟動(dòng)該適應(yīng)證 III 期臨床試驗(yàn)；哮喘、慢性自發(fā)性蕁麻疹及慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應(yīng)癥目前均處于II期臨床試驗(yàn)階段。

       SSGJ-611

       SSGJ-611 是三生國健創(chuàng)新研發(fā)，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的人源化抗 IL-4Rα單克隆抗體，具有全新的氨基酸序列。SSGJ-611 能夠通過特異性的結(jié)合 IL-4Rα，阻斷 IL-4 和 IL-13 的信號傳導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)對免疫功能的調(diào)節(jié)，達(dá)到緩解特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺疾病等疾病的作用。2023年12月13日，三生國健宣布，SSGJ-611開展用于兒童及青少年（6周歲≤年齡<18周歲）中重度特應(yīng)性皮炎臨床試驗(yàn)申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)。

       Comekibart

       Comekibart（MG-K10）是麥濟(jì)生物開發(fā)的一種創(chuàng)新型抗IL-4Rα單抗藥物，旨在治療中重度特應(yīng)性皮炎（AD）以及中重度哮喘等疾病。麥濟(jì)生物2024年美國皮膚病學(xué)會(huì)（AAD）年會(huì)上以壁報(bào)形式展示了MG-K10的II期研究頂線數(shù)據(jù)。與安慰劑相比，所有MG-K10劑量組在治療中度至重度AD方面都表現(xiàn)出有效改善；且300mg Q4W組改善幅度最大，第16周時(shí)主要療效終點(diǎn)和各次要療效終點(diǎn)指標(biāo)較安慰劑組均有顯著差異。且與其他抗IL-4Rα單克隆抗體相比，MG-K10的長半衰期特性支持每4周一次的長間隔的給藥。

       IL-4Rα：下一站腫瘤？

       2023 年 12 月 6 日，來自美國西奈山醫(yī)學(xué)院教授 Miriam Merad 的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature 雜志發(fā)表了題為 An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis 的文章。

       這項(xiàng)研究揭示了在人類和小鼠 NSCLC 中，白細(xì)胞介素 4（IL-4）是腫瘤浸潤單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞表型的關(guān)鍵因子。IL-4 源自骨髓嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，通過轉(zhuǎn)錄方式調(diào)控免疫抑制性腫瘤促進(jìn)骨髓細(xì)胞的發(fā)育。IL-4在骨髓中受到非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的"遠(yuǎn)程調(diào)控"，促進(jìn)免疫抑制性髓系細(xì)胞的生成，這部分髓系細(xì)胞又會(huì)抑制抗擊NSCLC的免疫應(yīng)答。

       研究者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)臨床Ib/II期試驗(yàn)，評估度普利尤單抗與PD-1/L1抑制劑是否存在協(xié)同增效性。共有6名驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者，在接受含PD-1/L1抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)治療（多數(shù)患者還同時(shí)接受化療、放療等治療）且發(fā)生疾病進(jìn)展后，加用了度普利尤單抗治療；用藥第4天時(shí)，患者血樣中就可檢測到多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子的水平顯著上升，提示免疫細(xì)胞被再度有效激活，腫瘤活檢樣本中也能觀察到與此前實(shí)驗(yàn)敲除IL-4Rα相似的微環(huán)境重塑。

       從療效評價(jià)來看，6例患者中有4例在度普利尤單抗治療（3劑用藥）不久后再度發(fā)生疾病進(jìn)展，但有2例患者實(shí)現(xiàn)了較長時(shí)間的疾病控制，無進(jìn)展生存期都超過6個(gè)月，其中1例患者在首次療效評價(jià)時(shí)達(dá)到部分緩解（PR），并繼續(xù)接受PD-1抑制劑維持治療，至度普利尤單抗治療后9個(gè)月時(shí)，PET影像學(xué)檢查提示患者腫瘤幾乎達(dá)到完全緩解（CR），這對晚期NSCLC患者實(shí)在難能可貴。

       研究者們目前已在開展后續(xù)的II期階段研究，擴(kuò)大樣本量來作更權(quán)威的評估，如果度普利尤單抗+PD-1/L1抑制劑方案能取得成功，就意味著IL-4Rα單抗未來很可能入局腫瘤治療領(lǐng)域，這不僅對晚期NSCLC治療意義重大，還極有可能為IL-4Rα單抗在適應(yīng)癥"跨界"上提供一片廣闊天地。

       參考來源

       1. CDE官網(wǎng)

       2. 各企業(yè)官網(wǎng)

       3. Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jan;15(1):35-50. doi: 10.1038/nrd4624.

       4. Lamarche N M, Hegde S, Park M D, et al. An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis[J]. Nature, 2023.

       5. Maier B, Leader A M, Chen S T, et al. A conserved dendritic-cell regulatory program limits antitumour immunity[J]. Nature, 2020, 580(7802): 257-262.