制藥行業(yè)向來都是“一代新藥勝舊藥”的修羅場。每個制藥公司都希望新藥是自己的，舊藥是別人的。但新藥最終都難免熬成舊藥而面臨“無可奈何花落去”的命運。然而在某些特殊的情況下，新藥和舊藥都是自家的，正是自己的新藥頂替了針對同樣適應癥的前輩舊藥。在這種情況下，制藥公司為了利益最大化，有可能會祭出非常特殊的商業(yè)策略：停止舊藥的生產。

       一些制藥公司可能會因為商業(yè)策略而停止生產某些沒有安全問題的老藥。這種做法可能出于以下幾個原因：

• 利潤問題：一些老藥雖然有效，但由于價格低、市場需求有限，利潤空間不大。制藥公司可能會優(yōu)先生產那些利潤更高的新藥或專利藥品。
• 市場競爭：老藥可能面臨來自仿制藥的激烈競爭，使得市場份額和盈利能力下降。制藥公司可能認為繼續(xù)生產這些藥物不具有經濟意義。
• 生產成本：有些老藥的生產成本可能較高，尤其是當原材料價格上漲或生產技術要求較高時。相比之下，新藥可能有更高的利潤率。
• 專利到期：一旦專利到期，其他公司可以合法生產仿制藥，這通常會導致原研藥的市場價格大幅下降。原研藥公司可能會選擇不再生產這些藥物，以避免虧損。
• 生產線優(yōu)化：制藥公司可能需要優(yōu)化其生產線，集中資源生產銷量更大的藥物，以提高整體生產效率和收益。

       這種情況雖然從商業(yè)角度可以理解，但對患者和醫(yī)療系統(tǒng)可能帶來極為不利的影響?；颊呖赡苄枰獙ふ姨娲幬?，甚至導致嚴重的藥物短缺問題。

       擁有龐大患者群體的1型糖尿病藥物長效胰島素Levemir目前就面臨著制造恐慌的供應中斷。它的抽身而退并不是因為其藥效和安全性問題，恰恰相反，這款藥物在美國擁有數量眾多的患者，但它的制造商諾和諾德將在2024年底將Levemir從美國市場撤下。在做出這個決定之前，諾和諾德于去年三月在美國政府壓力下做出了Levemir價格降低65%的決定，但這個令美國患者興奮的消息沒有持續(xù)多長時間，諾和諾德就改弦更張地決定將Levemir撤出美國市場。風向變化之快令人瞠目結舌。諾和諾德于 4 月份停止銷售注射用 FlexPen 版本的 Levemir，并將于 12 月底停止銷售 Levemir 小瓶版本，但他們尚未宣布計劃在其他國家停止銷售Levemir。諾和諾德在向《今日美國》發(fā)表的一份聲明中表示，由于全球生產限制和其他形式胰島素的供應等多種因素，決定停止在美國銷售 Levemir。諾和諾德還指出，PBM（藥物福利管理者）和保險公司限制了 Levemir 在藥物處方集的位置。諾和諾德表示，患者可以改用其他品牌的長效胰島素，包括以 Basaglar 和 Lantus 品牌銷售的甘精胰島素，以及以 Tresiba 品牌銷售的德谷胰島素。Levemir 是三種長效“基礎”胰島素之一，但它在體內的持續(xù)時間不如其他基礎胰島素。 來得時 (Lantus) 可持續(xù) 24 至 36 小時，Tresiba可持續(xù)長達 42 小時。

       制藥公司在開發(fā)新版本胰島素藥物時通常會停止使用舊版本的胰島素。Journal of Law and the Biosciences雜志在2023 年發(fā)表的一篇論文稱，自一個多世紀前首次發(fā)現胰島素以來，已有 62 種胰島素已停產。大多數是過時的動物胰島素，但有16 種人胰島素和 13 種類似物也已被淘汰。該研究稱，這些胰島素版本并未因安全問題或無效而停產，但許多都被更新的配方或輸送方法所取代，而且價格往往更高。撰寫該論文的加州大學法學教授Robin Feldman表示，停產的胰島素產品“使許多可行的產品從市場上消失，限制了患者的治療選擇。這是一場騙局，消費者總是輸家。”

       分析師認為，諾和諾德舍棄Levemir美國市場的根本原因在于他們的戰(zhàn)略重心早已轉移到semaglutide產品上。Ozempic (139億美元) 和Wegovy（45億美元）在2023年為諾和諾德創(chuàng)造出了巨大的財富，相比之下Levemir的銷售量對于諾和諾德來說就給人無足輕重的感覺了（圖1）。胰島素對諾和諾德公司來說財務重要性正在下降。在胰島素制造商（包括生物類似藥）競爭已飽和的市場中，提高產品的價格已經非常困難。在這種情況下，諾和諾德可能選擇專注于營銷新型胰島素產品 Tresiba。除此之外，他們還有一種名為 icodec 的每周胰島素藥物，可能會在今年上市。

       圖1. 諾和諾德2024年Q1 GLP-1銷售額占比圖。

       雖然從開發(fā)商的角度來看，將利益最大化似乎無可厚非，但對于倚仗Levemir的千千萬萬的I型糖尿病患者來說，失去常年使用的有效藥物將對他們的生活帶來嚴重影響。據耶魯大學研究人員稱，14% 需要胰島素來控制糖尿病的美國人將其生活后收入（支付食品和住房費用后可獲得的收入）的 40% 以上用于購買藥物。由于費用高昂，許多人不得已采取了避免或限制治療的手段。在 2018 年的一項調查中，45% 的糖尿病患者表示，由于經濟負擔他們曾在一段時間內有意放棄胰島素治療。然而新一代胰島素產品價格相對于老藥都會增加，這只會讓他們的困境更加捉襟見肘。

       一款只需幾美元制造成本的藥物怎么可能賣得這么貴？在別的行業(yè)，如果一家公司對其產品定價過高，其他公司就會進入市場進行價格競爭。但即使在市場獨占到期之后，制藥公司仍會采取不同戰(zhàn)術來阻止競爭，從而保持產品的高價格。其中一種策略就是停止銷售舊藥。

       要停止生產某種藥物，制藥商必須通知 FDA 它將不再生產該藥物。如果這些藥物因商業(yè)原因（安全性或有效性問題以外的原因）而停產，那么這種終止行為必然會令消費者尋求其它的替代產品，包括更新更貴的胰島素產品，這種以退為進的商業(yè)開發(fā)策略在制藥行業(yè)并不罕見。其實新推出的胰島素產品在臨床益處上未必比退市的老品更有優(yōu)勢，但價格必然更加昂貴。通常來說，新胰島素產品在遞送方面具有明顯進步。例如新型“智能”胰島素筆（圖2），它們有內置的應用程序來跟蹤胰島素劑量并向手機或智能手表提供警報，這可以幫助人們計算當時所需的劑量。但對于預算有限的個人或對應用程序感到困惑的老年人來說，胰島素設備可能不值這個錢。

       圖2. 諾和諾德智能胰島素筆NovoPen和NovoPen Echo Plus（圖片來源：諾和諾德）

       停產似乎是所有類別胰島素產品的共同宿命，尤其是在美國。已停產的人胰島素產品 (16) 多于目前市場上的人胰島素產品 (10)。 然而在美國已完全停產的胰島素產品中，有近 90% 在歐洲仍然可以買到。但無論花開花謝云卷云舒，唯一不變的就是節(jié)節(jié)攀升的新產品價格。“總把新桃換舊符”的產品更新背后，必然是以“他日乘雷欲上天”的價格攀升為目的的。例如三款禮來的Humalog 筆于 2012 年停產，隨后很快又推出了三款替代產品。在接下來的六年里，Humalog 注射筆的平均價格上漲了 120%。 同樣，一款 Levemir 筆于 2016 年停產，停產前幾年其替代產品獲得批準，但價格更高。2018年時，新品價格幾乎是上一代產品價格的兩倍。

       停產舊藥除了可以借力打力，幫助新品價格提升之外，還具有阻止競爭對手的生物類似藥獲批上市的潛在功能。一旦某款胰島素產品退市，其生物類似藥的獲批難度將明顯加大，這加劇了生物類似藥的生物等效應的研究難度。

       美國政府已經意識到胰島素價格的不斷上漲為醫(yī)療保險計劃帶來的巨大的威脅，這是由美國龐大的的糖尿病患者群體所決定的。從 2023 年 1 月開始，Medicare覆蓋的患者一個月的胰島素自付費用上限被封頂在了35 美元。2023 年 3 月，禮來宣布對擁有商業(yè)保險的個人和未投保的患者實行類似的 35 美元自付費用上限政策，胰島素市場的另外兩家主導企業(yè)諾和諾德和賽諾菲也亦步亦趨地宣布跟進。加州也在努力推出由州政府生產的胰島素，其價格可能會更便宜。對于依賴胰島素的患者群體來說，這一切都是好消息。但考慮到生產一個月供應的胰島素的成本僅為幾美元，胰島素市場的長期穩(wěn)定需要先進生物類似藥產品的入市。

       對于執(zhí)意抽身撤離的產品，強求其留下的做法沒有太多的意義。相反，需要避免因為某款產品的退出導致其他產品無法入市的情況發(fā)生，例如上文提及的RLD（reference listed drug）藥物的退出阻礙生物類似藥的生物等效性研究。針對這種現象，政策制定者可以要求制藥公司向 FDA 或獨立第三方提供已停產的產品。作為《布達佩斯條約》的一部分，全球已經建立了一個第三方組織網絡，用于存放生物樣本。以確保在專利保護到期后，有足夠的藥物供應，允許那些希望制造生物類似藥的公司進行比較。

       對于大多數患者來說，他們渴望獲得最新的醫(yī)療產品，盡快擺脫疾病對身體和精神的折磨。然而對另一些患者來說，他們使用的治療慢性疾病的藥物已經足夠，無論從藥效還是成本角度來看都可以滿足目前的需要。“舊藥”的說走就走，可能會為這部分患者制造相當大的經濟壓力，或導致獲取藥品渠道的阻斷。如果原始制造商不再關注這類藥品，法規(guī)制定者應該允許它們離開之后造成的空白可以迅速被其它制藥商彌補，而不是改頭換面之后“反攻倒算”。

       它們的離開，有時只是為了更貴的回來。

       Ref.

       Alltucker, K. Diabetes patients lament drugmaker's decision to discontinue Levemir insulin. US Today. 28. 01. 2024.

       Feldman, R. Cutting-edge insulin is good. But it’s the ‘trailing edge’ of older versions that can keep it affordable. STAT. 15. 05. 2024.

       Locklear, M. Insulin is an extreme financial burden for over 14% of Americans who use it. Yale News. 05. 07. 2022.

       Lardieri, A. Study: Almost Half of Diabetics Skip Care Because of High Cost. US News. 18. 06. 2018.

       Chen, E. Novo Nordisk’s move to discontinue an insulin leaves patients to ‘pick up the pieces’. STAT. 24. 04. 2024.