Alnylam Pharmaceuticals的ATTR-CM（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。┋煼ㄩ_發(fā)自從研究之初就受到了行業(yè)的密切關(guān)注。他們最近公布了ATTR-CM療法vutrisiran一項(xiàng)關(guān)鍵的3期研究頂線數(shù)據(jù)。
Alnylam Pharmaceuticals的ATTR-CM（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。┋煼ㄩ_發(fā)自從研究之初就受到了行業(yè)的密切關(guān)注。他們最近公布了ATTR-CM療法vutrisiran一項(xiàng)關(guān)鍵的3期研究頂線數(shù)據(jù)。
消息發(fā)出后，Alnylam盤前股價(jià)大漲39%，市值超過280億美元，逼近300億美元，迅速成為了新聞焦點(diǎn)。
Alnylam公布的數(shù)據(jù)顯示，vutrisiran在3期研究HELIOS-B中降低了死亡和復(fù)發(fā)性心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，最終獲得FDA批準(zhǔn)的可能性很高。
0 1 ATTR-CM，RNAi和Vutrisiran
ATTR-CM是一種因轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）錯誤折疊并沉積在心臟組織中而導(dǎo)致的疾病。錯誤折疊的TTR單體聚集形成不可溶的淀粉樣蛋白纖維。這些纖維在心臟組織中沉積，導(dǎo)致淀粉樣變性。淀粉樣蛋白在心肌細(xì)胞間的沉積導(dǎo)致心肌增厚、剛性增加、順應(yīng)性減少（圖1）。
這些變化干擾心臟的正常功能，導(dǎo)致心力衰竭。患者可能出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病、心肌病或兩種疾病表現(xiàn)。ATTR有兩種不同形式：遺傳性ATTR (hATTR)，由 TTR基因變異引起，影響全球約50000人；野生型ATTR (wtATTR)，不伴有TTR基因變異，影響全球約20萬至30萬人。
Vutrisiran從藥物模態(tài)來看屬于RNAi療法 。RNAi（RNA interference）是一種自然的細(xì)胞基因沉默過程，是當(dāng)今生物學(xué)和藥物開發(fā)領(lǐng)域最有前途和發(fā)展最快的前沿之一。它的發(fā)現(xiàn)被譽(yù)為“每十年左右才會出現(xiàn)一次的重大科學(xué)突破”，并獲得了2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。采取RNAi技術(shù)的新型藥物已經(jīng)成為醫(yī)藥領(lǐng)域開發(fā)的重要模態(tài)。
小干擾 RNA (siRNA) 是RNAi療法的重要組成部分，通過沉默信使RNA (mRNA) 來阻止致病蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而在上游發(fā)揮藥理作用（圖2），有可能對遺傳病的治療產(chǎn)生革命性影響。
Vutrisiran (商品名Amvuttra®) 是一種RNAi藥物，可快速抑制突變型和野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白 (TTR)，解決轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR)的根本原因。 Amvuttra每季度通過皮下注射給藥一次，已在15多個國家獲批并上市，用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病 (hATTR-PN)。
針對ATTR-CM的療法開發(fā)仍在臨床III期，研究范圍包括野生型和遺傳型ATTR-CM。
02 Vutrisiran的ATTR-CM臨床數(shù)據(jù)
HELIOS-B是一項(xiàng)3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心全球研究，評估vutrisiran在總體和單一療法人群中對ATTR心肌病患者的療效和安全性，以降低全因死亡率和復(fù)發(fā)性心血管事件作為主要綜合終點(diǎn)。
Vutrisiran針對ATTR-CM的III期臨床研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。在雙盲研究中，總體人群 (HR (風(fēng)險(xiǎn)比) 0.718 (即降低風(fēng)險(xiǎn)28.2%，下同)，p值0.0118；n=654) 和單藥治療人群 (基線時未接受tafamidis治療的患者；HR 0.672，p值0.0162；n=395) 的全因死亡率和復(fù)發(fā)性心血管 (CV) 事件的綜合發(fā)生率均顯著降低。
Tafamidis (Vyndaqel) 是輝瑞開發(fā)的一款小分子藥物，用于延緩患有某些形式的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病的成年人病情進(jìn)展。
除此之外，總體和單藥治療人群的所有次要終點(diǎn)均有顯著改善。這包括疾病進(jìn)展的關(guān)鍵指標(biāo)：6分鐘步行測試 (6-MWT)、堪薩斯城心肌病問卷 (KCCQ) 和第30個月的紐約心臟協(xié)會 (NYHA) 分級 (p<0.025)。
使用vutrisiran治療還降低了42個月總體人群 (HR 0.645，p<0.025) 和單藥治療人群 (HR 0.655，p<0.05) 的全因死亡率。
結(jié)果表明，vutrisiran改善了所有ATTR心肌病患者組的心血管情況，包括生存、功能和生活質(zhì)量。 此外，vutrisiran在所有關(guān)鍵亞組的主要綜合終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)上均表現(xiàn)出一致的效果，包括基線tafamidis使用情況、ATTR疾病類型和疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)等。Vutrisiran的安全性在HELIOS-B研究中也得到了進(jìn)一步的確認(rèn)。Vutrisiran組和安慰劑組的不良事件 (AE)、嚴(yán)重AE和導(dǎo)致研究藥物停藥的AE發(fā)生率相似。與安慰劑組相比，vutrisiran組的AE發(fā)生率未高出3%。
HELIOS-B研究的詳細(xì)結(jié)果已作為最新摘要提交給歐洲心臟病學(xué)會進(jìn)行介紹。Alnylam計(jì)劃從今年晚些時候開始進(jìn)行全球監(jiān)管提交，包括使用優(yōu)先審查券（PRV）向FDA提交sNDA申請。
前文提及，Vutrisiran（Amvuttra®）其實(shí)已經(jīng)上市，但針對的遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病 (hATTR-PN)，而不是ATTR-CM代表的心肌病。實(shí)際上ATTR-CM的市場要大得多，這種疾病最初也被認(rèn)為是一種罕見疾病，但現(xiàn)在估計(jì)影響全球40多萬人。
Alnylam管理層認(rèn)為，ATTR-CM比hATTR-PN的市場大十倍以上。Alnylam在5月2日公布的第一季度財(cái)報(bào)中表示，Amvuttra的全球銷售額為1.95億美元。
盡管面臨著去年12月已經(jīng)遞交NDA申請且同樣針對ATTR-CM的acoramidis（BridgeBio產(chǎn)品）的競爭，但Alnylam將自己的療法定位為一線治療，并強(qiáng)調(diào)vutrisiran的益處在各個亞組之間是一致的，包括接受輝瑞tafamidis治療（目前被視為標(biāo)準(zhǔn)治療）的患者。
William Blair分析師同樣認(rèn)為，vutrisiran針對ATTR-CM的批準(zhǔn)將會使其市場規(guī)模擴(kuò)大十倍以上。 這次數(shù)據(jù)公布對于Ionis和Intellia等其他ATTR抑制劑開發(fā)商來說也具有明顯的借鑒意義。
Ionis Pharmaceuticals, Inc.與阿斯利康合作開發(fā)的Wainua (eplontersen) 去年12月獲得了FDA針對ATTR-PN的批準(zhǔn)。這款藥物也針對ATTR-CM進(jìn)行開發(fā)，目前正處在臨床III期，有望于明年年初讀數(shù)。Intellia Therapeutics, Inc.正在與再生元共同開發(fā)相關(guān)的基因編輯藥物NTLA-2001，目前也處在臨床III期。
Needham分析師預(yù)測，Vutrisiran的全球峰值銷售額將達(dá)到49億美元，并將占據(jù)ATTR-CM市場的40%左右。他們認(rèn)為目前使用tafamidis的很多ATTR-CM患者將改用Vutrisiran。2028年tafamidis市場獨(dú)占期終止，屆時vutrisiran可能將作為一線療法與tafamidis聯(lián)合使用。
美國心臟協(xié)會近期在其出版物Circulation上發(fā)表的兩篇文章指出，到2050年美國心血管疾病 (CVD) 的負(fù)擔(dān)將顯著增加。預(yù)測到2050年，美國超過61%的人口將患有心血管疾病，如此高的患病率增加將導(dǎo)致1.8萬億美元的直接和間接成本。
即將到來的醫(yī)療成本上升、老年人口壽命延長以及經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較差人群的增加，這些綜合因素將導(dǎo)致心血管疾病治療與護(hù)理的格局在未來三十年發(fā)生變化。如果不做出改變，心臟病和中風(fēng)將給人類和經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重?fù)p失。
研究顯示，到2050年，1.84億美國成年人將受到心血管疾病的影響，包括冠心病、心力衰竭、中風(fēng)、心房顫動和總心血管疾病。高血壓發(fā)病率預(yù)計(jì)將從2020年的51.2%上升到2050年的61.0%。肥胖率也預(yù)計(jì)將從43.1%上升到 60.6%。心血管疾病管理支出占美國國內(nèi)生產(chǎn)總值的經(jīng)濟(jì)影響幾乎翻了一番，從2020年的2.7%增加到2050年的4.6%。
由于超聲心動圖和心臟MRI技術(shù)的進(jìn)步，醫(yī)生可以更準(zhǔn)確地診斷ATTR-CM。以前，僅憑癥狀很難將ATTR-CM與其他心肌病區(qū)分開來。然而使用放射性同位素示蹤劑針對心臟中錯誤折疊的淀粉樣蛋白進(jìn)行核閃爍顯像等新技術(shù)大大提高診斷率。對疾病表現(xiàn)的了解加深，再加上更好的診斷工具，可以識別出許多以前被忽視或誤診的病例。
隨著越來越多的患者獲得準(zhǔn)確的ATTR-CM診斷，在不久的將來，ATTR-CM的患者群體必然出現(xiàn)顯著增加。老年人口數(shù)量的增長是市場的主要驅(qū)動力，隨著時間的推移，越來越多的患者將需要治療。ATTR-CM主要影響老年人，其患病率隨年齡增長而顯著增加。 罕見形式由突變引起，發(fā)病較早，而更常見的野生型ATTR-CM通常發(fā)生在65歲以后。
隨著全球老齡人口數(shù)量的大幅增長，患老年性淀粉樣變性和ATTR-CM的高風(fēng)險(xiǎn)人群將迅速擴(kuò)大，從而在不久的將來對疾病發(fā)病率造成上升壓力。
2023年全球ATTR-CM市場價(jià)值約為16.9億美元，預(yù)計(jì)在2030年將達(dá)到112億美元的規(guī)模。
Alnylam在siRNA領(lǐng)域的迅猛發(fā)展令人矚目，展望2024年，該公司有望迎來一系列重要里程碑。其中，ALN-TTRsc將邁入關(guān)鍵的三期臨床階段，而ALN-APP也將展開二期臨床試驗(yàn)。此外，與賽諾菲攜手開發(fā)的血友病siRNA療法同樣備受期待，預(yù)計(jì)將向監(jiān)管部門提交上市申請。
參考文獻(xiàn)：
1、Alnylam Reports Positive Topline Results from HELIOS-B Phase 3 Study of Vutrisiran, Achieving Statistical Significance on Primary and All Secondary Endpoints in Both Overall and Monotherapy Populations. Alnylam Press Release. 24. 06. 2024.
2、Chen, E. Alnylam reports positive results for heart drug in pivotal study, likely clearing path to approval. STAT. 24. 06. 2024.
3、DeArment, A. Alnylam’s Amvuttra Market May See Tenfold Increase After Phase III Win. Scrip. 24. 06. 2024.
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