Biotech似乎是最脆弱的一個(gè)群體。

       2000年以后，美國(guó)新成立的biotech企業(yè)有13000多家；截至2021年，雖然69%的企業(yè)仍處于運(yùn)營(yíng)狀態(tài)，但只有310家有獲批和商業(yè)化運(yùn)作的產(chǎn)品。

       簡(jiǎn)單計(jì)算下來(lái)，脫穎而出的概率不足3%，大多數(shù)biotech的歸路是倒閉、消失。

       因此，biotech隕落可以說(shuō)是常態(tài)，這一輪寒冬更是按下了加速鍵。過(guò)去幾年，無(wú)論國(guó)內(nèi)還是海外，裁員、賣管線、破產(chǎn)者均不在少數(shù)。

       但是，經(jīng)歷一波寒冬洗禮后，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，有技術(shù)的biotech“想死”也沒(méi)那么容易。自己沒(méi)法完成階級(jí)跨越了，但還能搞BD、抱MNC大腿。

       錢不是萬(wàn)能的，但有了錢，至少能夠活下去，才能圖謀更多可能。

       站在今天這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)回顧，資本寒冬帶來(lái)的生存挑戰(zhàn)已經(jīng)呈現(xiàn)分化：有的企業(yè)緩了過(guò)來(lái)，有的企業(yè)還在掙扎，而有些則徹底告別了舞臺(tái)。

       2020年12月底，走出人生低谷的孫正義，在推特上說(shuō)，“好運(yùn)之后總會(huì)有厄運(yùn)降臨，重要的是在那個(gè)時(shí)候不要灰心。”這句話，或許是對(duì)所有biotech，乃至整個(gè)行業(yè)，在面對(duì)逆境時(shí)所需秉持的信念與韌性的最好注解。

       這也帶來(lái)一個(gè)新的問(wèn)題，我們?cè)撊绾慰创萑肜Ь车腷iotech？

       / 01 /

       向現(xiàn)實(shí)妥協(xié)

       2021年，Novavax股價(jià)最高達(dá)331.68美元/股，今年2月份最低跌至了3.53美元/股，幾乎只剩高點(diǎn)的零頭，較疫情之前的股價(jià)也相差甚遠(yuǎn)。

       這意味著，在市場(chǎng)眼中，經(jīng)疫情一戰(zhàn)，Novavax幾乎毫無(wú)價(jià)值。事情真是如此嗎？

       并不是的。其擁有全球?yàn)閿?shù)不多的佐劑技術(shù)，Matrix-M新型佐劑不僅讓重組蛋白新冠疫苗NVX-CoV2373在免疫原性方面不遜色于mRNA疫苗，還讓流感疫苗在3期頭對(duì)頭天花板Flubok（Sanofi）中，表現(xiàn)出積極的結(jié)果。

       但是，由于自身戰(zhàn)略和執(zhí)行層面的局限，Novavax在新冠疫苗研發(fā)競(jìng)賽中起了個(gè)大早，趕了個(gè)晚集。在mRNA疫苗的快速崛起和病毒變異的雙重挑戰(zhàn)下，Novavax最終陷入了困境。

       2021年，Novavax賬上現(xiàn)金余額高達(dá)15.15億美元，截至2023年末只剩下5.69億美元。并且，公司還背負(fù)近5.7億美元的債務(wù)。不得已，公司只能持續(xù)裁員，斷臂求生。

       相比BioNtech和Moderna，成功借助新冠疫情的機(jī)遇，完成了躍遷，Novavax卻在生存線上徘徊，也失去了成為biopharma的機(jī)會(huì)。而其將現(xiàn)有臨床管線全部授權(quán)出去，也意味著，自己需要重頭來(lái)過(guò)。

       5月10日，Novavax宣布與賽諾菲達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議。在該合作協(xié)議中，賽諾菲將全權(quán)負(fù)責(zé)任何包含其流感疫苗和新冠疫苗的組合疫苗的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。并且，賽諾菲將利用Novavax的旗艦疫苗技術(shù)Matrix-M佐劑來(lái)開(kāi)發(fā)新的疫苗產(chǎn)品。

       為此，賽諾菲將向Novavax支付5億美元的預(yù)付款，并在達(dá)成開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和上市里程碑時(shí)支付高達(dá)7億美元的額外款項(xiàng)。這筆交易的總價(jià)值大約是Novavax當(dāng)時(shí)市值的兩倍。

       也就是說(shuō)，Novavax通過(guò)技術(shù)授權(quán)的方式，傍上了賽諾菲大腿。以后，研發(fā)、商業(yè)化將會(huì)在賽諾菲的助力下開(kāi)展。這也使得，Novavax短暫度過(guò)了經(jīng)營(yíng)危機(jī)。

       面對(duì)現(xiàn)實(shí)，Novavax不得不選擇低頭與妥協(xié)。而與賽諾菲合作的消息傳出后，Novavax連續(xù)兩個(gè)交易日大漲，漲幅接近150%，最新股價(jià)來(lái)到了13美元/股左右。

       這意味著，在市場(chǎng)眼中，Novavax又活過(guò)來(lái)了。

       相比BioNtech、Moderna甚至科興制藥，Novavax無(wú)疑是不幸的，但相比大多數(shù)倒在寒冬中biotech，它又是幸運(yùn)的。通過(guò)出售技術(shù)與產(chǎn)品權(quán)益，為自己贏得了寶貴的喘息空間。

       / 02 /

       全員BD的Biotech

       活下去，對(duì)于沒(méi)有造血能力的biotech來(lái)說(shuō)是頭等大事。

       對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)來(lái)說(shuō)，首要的就是放下成為biopharma的執(zhí)念。因?yàn)殡S著寒冬的蔓延，它們都陷入了資金荒。

       截至2023年末，北?？党伞⑦~博藥業(yè)、永泰生物、友芝友生物這4家企業(yè)現(xiàn)金儲(chǔ)備金額，低于2億元。對(duì)于生物科技企業(yè)來(lái)說(shuō)，這樣的現(xiàn)金儲(chǔ)備難以支撐太久，除了節(jié)流，它們還必須想辦法開(kāi)源。

       Biotech們不約而同地選擇戰(zhàn)略合作、授權(quán)交易等方式。比如，2023年底現(xiàn)金儲(chǔ)備只有2388萬(wàn)美元（不包含2004萬(wàn)美元的金融資產(chǎn)）的圣諾醫(yī)藥，便將BD視為活下去的重要路徑。

       就連上市公司都要沒(méi)錢了，更何況尚未上市的biotech。比如，2021年之前，科望醫(yī)藥還是眾星捧月的存在。

       2018年末，公司剛成立僅一年，就獲得來(lái)自禮來(lái)亞洲基金、高瓴資本、鼎暉投資總計(jì)5500萬(wàn)美元的投資，投后估值1.05億美元；2020年5月完成9150萬(wàn)美元融資，投后估值為2.14億美元；2021年5月完成1.05億美元融資，投后估值6億美元。

       同一年，科望醫(yī)藥蘇州中試生產(chǎn)基地落成，上海創(chuàng)新中心啟動(dòng)新址，兩款藥物在國(guó)內(nèi)獲批臨床，一款藥物在美國(guó)獲批臨床，一切向好。

       科望醫(yī)藥可以說(shuō)是雄心勃勃的行業(yè)縮影。在工廠?落成典禮上，其創(chuàng)始人紀(jì)曉輝提到，蘇州工藝開(kāi)發(fā)和中試生產(chǎn)基地落成我們邁向產(chǎn)業(yè)化的第一步、2025年科望有望迎來(lái)第一個(gè)產(chǎn)品問(wèn)世，預(yù)見(jiàn)未來(lái)最好的方式是創(chuàng)造它。

       Biotech開(kāi)管線、貸款建廠，在市場(chǎng)繁榮時(shí)候沒(méi)人覺(jué)得有問(wèn)題，畢竟大家都有一個(gè)biopharma的夢(mèng)想。但當(dāng)形勢(shì)急轉(zhuǎn)直下，在談夢(mèng)想之前先要活下去。

       于是，就有了2022年9月科望醫(yī)藥將生產(chǎn)基地賣給藥明生物，并選擇CDMO服務(wù)的這一舉措；其研發(fā)投入也從2022年的3.5億元，驟降至1.07億元。

       與此同時(shí)，科望醫(yī)藥還決定主抓BD。甚至，公司內(nèi)部還喊出了“舉全公司之力做BD”的口號(hào)。

       這不難理解。截至2023年末，科望醫(yī)藥賬上現(xiàn)金只剩下2.55億元，而公司6項(xiàng)主要資產(chǎn)，4款處于臨床早期階段，2款處于臨床前階段，都需要持續(xù)的、大量的資金投入。

       科望醫(yī)藥也曾秘密赴美上市，但最終以撤回告終。這種情況下，其只能將BD視為救命稻草。

       BD能不能成功，沒(méi)有范例，有運(yùn)氣成分在其中。但在生存危機(jī)面前，幾乎所有biotech愿意動(dòng)用一切的資源嘗試一切機(jī)會(huì)。

       / 03 /

       如何看待陷入困境的biotech

       科望醫(yī)藥也是幸運(yùn)的。

       在全員BD的努力下，2023年12月28日，其與安斯泰來(lái)就全新的BiME（雙抗巨噬細(xì)胞銜接器）平臺(tái)及候選藥物ES019和另一分子項(xiàng)目達(dá)成合作開(kāi)發(fā)及授權(quán)許可協(xié)議。

       這筆交易為科望醫(yī)藥帶來(lái)了總額為3700萬(wàn)美元的首付款和行權(quán)費(fèi)。此外，其還將獲得安斯泰來(lái)額外支付的研發(fā)經(jīng)費(fèi)以推進(jìn)項(xiàng)目開(kāi)發(fā)。

       當(dāng)然，完成BD再融資的企業(yè)也不意味著就能安全上岸。但有了錢，至少擁有了更多可能。

       “活下來(lái)”的科望醫(yī)藥又開(kāi)始沖刺IPO。

       有人說(shuō)，biotech就像從懸崖跳下的人，在落地的過(guò)程中組裝飛機(jī)，只有在落地之前成功組裝出一架可以翱翔藍(lán)天的飛機(jī)，才有生存的機(jī)會(huì)。也就是說(shuō)，必須有真正的技術(shù)，甚至幾分好的運(yùn)氣才行。

       事實(shí)上，無(wú)論是海外的Novavax還是國(guó)內(nèi)的科望醫(yī)藥，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)寒冬拷打，活下來(lái)的都是有技術(shù)的的企業(yè)。

       前者最值錢的莫過(guò)于其掌握著全球?yàn)閿?shù)不多的疫苗佐劑技術(shù)，并且已經(jīng)得到了產(chǎn)品的驗(yàn)證。

       由于安全性問(wèn)題、極為復(fù)雜的作用機(jī)制以及工藝放大的挑戰(zhàn)，截至目前，近百年時(shí)間里FDA批準(zhǔn)上市的新型佐劑也僅有六款，分別為MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018，以及Novavax因新冠緊急使用的Matrix-M佐劑。

       作為疫苗四巨頭之一的賽諾菲，對(duì)佐劑的價(jià)值再清楚不過(guò)。所以，其與Novavax的合作，除了看中流感疫苗和新冠疫苗的組合疫苗的機(jī)會(huì)，還想利用佐劑技術(shù)開(kāi)發(fā)新的疫苗，進(jìn)一步鞏固自己的地位。

       至于科望醫(yī)藥，盡管其技術(shù)的價(jià)值尚未得到真正驗(yàn)證，但安斯泰來(lái)愿意花“小錢”來(lái)下注。從雙方的合作來(lái)看，安斯泰來(lái)更像是在押注科望醫(yī)藥的雙抗平臺(tái)BiME?。

       目前，全球在研的細(xì)胞銜接器以CD3為靶點(diǎn)的T細(xì)胞為主，處于臨床研究階段的CD3-TAA雙抗、三抗及四抗產(chǎn)品超過(guò)100個(gè)。2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了4款CD3相關(guān)T-cell engager（TCE）上市，盡管取得了顯著的成功，但TCE仍面臨著細(xì)胞因子風(fēng)暴和適應(yīng)癥局限性兩大難題。

       也正是TCE的成功和種種局限，催生了更多種類的細(xì)胞銜接器開(kāi)發(fā)。在免疫細(xì)胞的選擇上，科望醫(yī)藥基于對(duì)腫瘤微環(huán)境的理解，另辟蹊徑選擇了巨噬細(xì)胞，打造出了靶向SIRPα和TAA的雙抗平臺(tái)BiME?。加之其努力BD，這才有了安斯泰來(lái)的押注。

       創(chuàng)新藥企的核心在于創(chuàng)新，在于開(kāi)發(fā)出具有臨床價(jià)值的項(xiàng)目。因此，回到這一問(wèn)題，如何看待陷入困境的biotech？

       不管是因?yàn)槿卞X導(dǎo)致管線推進(jìn)不利，還是公司自身運(yùn)營(yíng)出問(wèn)題導(dǎo)致錯(cuò)失良機(jī)，對(duì)于biotech來(lái)說(shuō)，幾乎都是致命的問(wèn)題。但實(shí)際上，只要核心競(jìng)爭(zhēng)力，無(wú)論是臨床數(shù)據(jù)還是技術(shù)平臺(tái)得以保留，biotech仍有走出困境的機(jī)會(huì)。

       眼下，市場(chǎng)變得越來(lái)越有效，分化也愈發(fā)明顯的底層邏輯也在于此，即對(duì)企業(yè)核心價(jià)值的識(shí)別與區(qū)分。

       而在這背后還隱藏著一個(gè)yes or no的重要問(wèn)題。Biotech到底要不要成為biopharma？?jī)赡昵斑@一問(wèn)題或許還有爭(zhēng)議，但現(xiàn)在，所有人一定有了更深的認(rèn)識(shí)和共識(shí)。

       那就是，并非所有biotech都能成長(zhǎng)為bigpharma，也并非所有biotech都需要追求成為bigpharma。每個(gè)企業(yè)都需要找到適合自己的生存之道，持續(xù)創(chuàng)新，創(chuàng)造價(jià)值。