近日，國家藥監(jiān)局公示了石家莊四藥有限公司的藥品批準(zhǔn)證明送達(dá)信息，石四藥的卡左雙多巴緩釋片獲批上市，視同通過一致性評價，拿下了默沙東原研藥息寧®的首仿。
值得一提的是，原研藥息寧專利已到期，但此前中國尚未有同類藥品獲批上市。
國內(nèi)首仿
卡左雙巴緩釋片由默沙東研發(fā)生產(chǎn)，是左旋多巴和卡比多巴的4：1復(fù)方緩釋制劑，主要用于治療原發(fā)性帕金森病、腦炎后帕金森氏綜合征以及服用含吡多辛的維生素制劑的帕金森氏綜合征。
左旋多巴可以透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，經(jīng)中樞神經(jīng)脫羧酶代謝生成多巴胺，有效緩解帕金森病癥狀，《中國帕金森病治療指南（2020年版）》明確左旋多巴是治療帕金森病的“金標(biāo)準(zhǔn)”?？ū榷喟褪峭庵苊擊让敢种苿?，不能透過血腦屏障，但可以降低外周血中左旋多巴的降解，相較于單藥左旋多巴治療，有效提高左旋多巴的生物利用度，降低治療劑量和給藥頻率。
長期使用左旋多巴的帕金森患者癥狀在突然緩解和加重之間波動，稱之為“開-關(guān)現(xiàn)象”，緩釋劑型藥物的血藥濃度波動較小，峰值約為普通片的40%，“開-關(guān)”現(xiàn)象的緩解率好于普通片。
原研藥息寧專利已到期，但此前中國尚未有同類藥品獲批上市。由于生產(chǎn)環(huán)節(jié)和中間渠道等原因，息寧在國內(nèi)曾一度斷貨，2021年，該藥價格從50元飆升至980元，給患者造成了很大的負(fù)擔(dān)。石四藥首仿藥的獲批，為患者提供了更多的用藥選擇。除了石四藥以外，精華制藥、重慶華邦制藥、浙江華海藥業(yè)的卡左雙多巴緩釋片也已申報(bào)上市。
研發(fā)現(xiàn)狀
帕金森癥（PD）是第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行疾病，發(fā)病率僅次于阿爾茲海默癥。
目前對于帕金森病運(yùn)動癥狀的治療主要有多巴胺類藥、單胺氧化酶-B抑制劑（MAO-BI）、多巴胺受體激動劑、金剛烷胺類、抗膽堿能藥物、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。對于非運(yùn)動性癥狀，主要有抗精神病藥等。
表1 帕金森病治療藥物類型及其代表藥物
數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理
PD是一種累及多系統(tǒng)的綜合性疾病，其藥物研發(fā)也涉及多個靶點(diǎn)。
目前臨床使用PD治療藥物還是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，一些多巴胺能藥物新劑型及非多巴胺能藥物已在國外上市或正在臨床試驗(yàn)中。
除了傳統(tǒng)的多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)、膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)、5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)以外，靶向新機(jī)制的老藥新用成為一種開發(fā)抗PD藥物的捷徑。
AV-101是一種非選擇性N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid,NMDA）受體拮抗劑，目前針對PD異動癥的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。
匹莫范色林（pimavanserin）是一種反向5-HT2A受體激動劑，臨床研究表明其可改善PD幻覺錯覺癥狀而不加重運(yùn)動癥狀，已于2016年被FDA批準(zhǔn)用于PD治療。
α-突觸核蛋白是由SNCA基因編碼的140個氨基酸組成蛋白分子，α-突觸核蛋白寡聚體和纖維聚集對多巴胺能神經(jīng)元具有毒性作用，靶向α-突觸核蛋白的單抗藥物PRX002Ⅱ期臨床試驗(yàn)（PASADENA研究、PADOVA研究）正在進(jìn)行。尼洛替尼是第二代非受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor,TKI），已被批準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血病治療，臨床研究證實(shí)其可以增加PD患者腦脊液中多巴胺代謝產(chǎn)物含量，降低α-突觸核蛋白的聚集。
氨溴索作為一種傳統(tǒng)的化痰藥，近年來被證實(shí)是一種葡萄糖腦苷酯酶（GBA）分子伴侶，在非隨機(jī)無對照AiM-PD研究中，氨溴索被認(rèn)為對伴或不伴GBA突變的PD患者均可改善其運(yùn)動功能，目前正在III期試驗(yàn)。
近年來火爆異常的胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1）受體激動劑在阿爾茨海默病動物模型和PD動物模型中均發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與增強(qiáng)線粒體功能、促進(jìn)自噬、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng)、促進(jìn)聚集蛋白清除有關(guān)，司美格魯肽治療PD的II期研究正在進(jìn)行。
表2 新機(jī)制抗PD藥
數(shù)據(jù)來源：帕金森病藥物治療研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2024,49(05):542-547.
表3其他在研PD藥物（部分）
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
藥智數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)在研臨床II期及以上的PD藥物有34個，大多數(shù)在研藥物都是傳統(tǒng)機(jī)制的PD藥物。
其中，禮來的甲磺酸培高利特、上海濟(jì)煜的仿制藥鹽酸羅匹尼羅緩釋片、Zambon的甲磺酸沙芬酰胺、Bial-Portela&CaSa的奧匹卡朋以及阿斯利康的富馬酸喹硫平均處于注冊申請階段。
武漢睿健醫(yī)藥科技有限公司的NouvNeu001是一種通用型iPSC（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）療法，目前IND已獲FDA批準(zhǔn)，國內(nèi)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。
上海天澤云泰生物醫(yī)藥有限公司VGN-R09b是一種AADC（芳香族L-氨基酸脫羧酶）基因療法，也是首個從治療罕見病AADC缺乏癥拓展到常見病PD的獲批注冊臨床的基因治療藥物。
結(jié)語
帕金森病這一疾病發(fā)現(xiàn)已有兩百年歷史，但過去的獲得成功的藥物主要集中在增加左旋多巴的生物利用度或刺激多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)。由于缺乏類似于腫瘤治療中明確的靶點(diǎn)，目前也沒有明確的標(biāo)志物，帕金森疾病的藥物的研發(fā)進(jìn)展緩慢。
近年來靶向α-突觸核蛋白等新機(jī)制藥物逐漸成為PD藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。國內(nèi)的PD藥物研發(fā)由于起步較晚，近年來只有羅替高汀緩釋微球一個創(chuàng)新藥獲批，已上市的原研藥紛紛面臨專利懸崖，國內(nèi)企業(yè)加快PD藥物的研發(fā)勢在必行。
針對PD的基因療法、細(xì)胞療法等雖然進(jìn)展迅猛，但從藥物可及性的角度來講，傳統(tǒng)的口服劑型更加適應(yīng)洶涌而來老齡化浪潮和高企的PD發(fā)病率。
參考文獻(xiàn)
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