近日（7月30日），發(fā)表于2024年阿爾茨海默癥協(xié)會國際會議（AAIC）上的數(shù)據(jù)表明：老一代GLP-1藥物利拉魯肽可以保護輕度阿爾茨海默病患者的大腦，一年內(nèi)可減緩認知衰退18%。
臨床試驗數(shù)據(jù)
該試驗是一項由倫敦帝國理工學院開發(fā)的II期隨機臨床試驗，該研究招募了來自英國24家診所的204名患者。其中79名患者每天接受一次利拉魯肽注射，為期一年，而另外89名患者接受安慰劑。
研究人員使用磁共振成像（MRI）分析大腦體積，使用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）分析葡萄糖代謝，并通過一系列包含 18 種不同記憶、理解、語言及空間定向測試的認知測試來評估患者的認知能力（ADASEXEC z-scores）。
根據(jù)發(fā)布的研究結(jié)果，雖然這項研究沒有達到測量大腦使用多少糖來提供能量的主要終點，但達到了關鍵的次要終點。
MRI顯示利拉魯肽減少了某些大腦區(qū)域體積損失近50%。這些區(qū)域包括額葉、顳葉和頂葉以及總灰質(zhì)。與服用安慰劑的患者相比，這種大腦損失的減少同時也伴隨著患者認知衰退速度減緩18%。
在安全性方面，利拉魯肽組最常見的副作用是本來GLP-1類藥物就有的胃腸道問題，例如惡心等等，占所有不良事件的25.5%。在安慰劑組與利拉魯肽組中，分別有18名（17.6%）與7名（6.9%）受試者出現(xiàn)了嚴重副作用。研究人員解釋說，大多數(shù)嚴重副作用被認為與研究治療無關。
從利拉魯肽的數(shù)據(jù)來看，實際上證明了GLP-1類藥物在阿爾茨海默癥適應癥領域是存在非凡潛力的，有可能跨界打擊Aβ抗體。
為何會跨界打擊Aβ抗體
如果來橫向?qū)Ρ華β抗體如（Donanemab和Leqembi）的數(shù)據(jù)，可以看出GLP-1類藥物存在的相對優(yōu)勢。
雖然Aβ抗體的評分量表和利拉魯肽的評分量表并不一致，數(shù)值上無法直接對比，但是監(jiān)管機構(gòu)的態(tài)度能說明問題。
最近歐盟的監(jiān)管機構(gòu)拒批了Leqembi。
拒批的理念可以從數(shù)值上明顯看得出來，Leqembi采用CDR-SB只需要產(chǎn)生微小的數(shù)值就能夠產(chǎn)生統(tǒng)計學上的意義。
Leqembi在FDA的獲批基于CDR-SB評分有統(tǒng)計學意義，但是實際上只有-0.45分的改善，而這一微小的改善并沒有被EMA的監(jiān)管人員認可。
而ADASEXEC是一種新開發(fā)的量表，是為了替代無法更好評估早期阿爾茲海默癥的ADAS-Cog而開發(fā)的新晉統(tǒng)計學評估模型。對測量認知變化有更高的靈敏度和更佳的權重，能夠更準確地反映認知功能隨時間的變化。
因此評估模式的變更有可能更容易讓監(jiān)管機構(gòu)批準該類藥品。
還有一個可以指出的問題是由于利拉魯肽作用于多種機制，而不是具體作用于淀粉樣蛋白，所以患者群體的顧慮并沒有Aβ抗體那樣需要專門考慮tau病理，APOE ε4純合子問題。因此利拉魯肽不必單純聚焦于某類生物標志物突出的患者群體。
而Aβ抗體在不同tau病理中的療效并不相同，APOE ε4純合子患者可能還有額外的安全性風險顧慮。
最后的比較優(yōu)勢來自于安全性。
利拉魯肽的副作用似乎主要是腸胃問題，而Aβ抗體還要擔心腦出血和腦水腫等可能致死，需要緊急臨床處理的重點問題，這同時對于臨床風險管理提出要求。
利拉魯肽的數(shù)據(jù)還具有增長潛力，利拉魯肽的臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出服藥1年的療效，Aβ抗體數(shù)據(jù)的讀出大概在1年半作用，而如果將利拉魯肽的臨床時間延長可能展現(xiàn)出更優(yōu)異的數(shù)據(jù)。
利拉魯肽處境仍然不妙
雖然此次利拉魯肽證明了跨界的有效性，諾和諾德的利拉魯肽本身處境并不妙。
雖然此次證明了自身跨界的潛力，但有可能這一潛力將為司美格魯肽做嫁衣。
去年11月時，諾和諾德就宣布，將減少利拉魯肽的生產(chǎn)，讓位于大火的司美格魯肽（Ozempic）的生產(chǎn)銷售。
考慮到司美格魯肽本身就在其他領域比利拉魯肽的療效更佳，屆時司美格魯肽有可能達到更優(yōu)的療效。
諾和諾德目前正在對1800多名阿爾茨海默病患者進行為期三年的司美格魯肽試驗，在利拉魯肽上已經(jīng)實現(xiàn)一部分概念驗證的諾和諾德或許可以更放心開展司美格魯肽上的臨床試驗。
總結(jié)
總的來說，隨著跨界潛力得到釋放，最值得擔憂的反而是看上去沒有太多競爭對手的Aβ抗體，無論是檢測便利度，安全性顧慮，監(jiān)管機構(gòu)的考量方面都有可能遭到GLP-1類藥物碾壓。利拉魯肽雖然作為可能要被淘汰掉的老牌GLP-1，依舊證明了自身賽道的價值。
參考來源
https://aaic.alz.org/releases-2024/glp-drug-liraglutide-may-protect-against-dementia.asp
Jacobs DM, Thomas RG, Salmon DP, Jin S, Feldman HH, Cotman CW, Baker LD; Alzheimer's Disease Cooperative Study EXERT Study Group; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Development of a novel cognitive composite outcome to assess therapeutic effects of exercise in the EXERT trial for adults with MCI: The ADAS-Cog-Exec. Alzheimers Dement (N Y). 2020 Sep 9;6(1):e12059. doi: 10.1002/trc2.12059. PMID: 32995469; PMCID: PMC7507362.
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