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美國(guó)時(shí)間8月20日，再生元宣布已收到FDA就其BCMA/CD3雙抗Linvoseltamab的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）申請(qǐng)發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），指出因化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）問(wèn)題，該藥物的上市申請(qǐng)未能獲得批準(zhǔn)。再生元表示，此次申請(qǐng)被拒的原因是第三方灌裝與封口制造商所生產(chǎn)的另一家公司的上市候選產(chǎn)品在批準(zhǔn)前的檢查結(jié)果未通過(guò)，從而產(chǎn)生了連帶效應(yīng)。不過(guò)，該第三方制造商已通知再生元，他們認(rèn)為相關(guān)問(wèn)題已得到解決，其設(shè)施目前正等待FDA的重新檢查，預(yù)計(jì)這一檢查將在未來(lái)幾個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。
▲ 圖片來(lái)源：再生元官網(wǎng)
Linvoseltamab的適應(yīng)癥為治療既往至少接受過(guò)三次治療的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤（MM）。若此次獲批，Linvoseltamab將成為全球第三款獲批上市的BCMA/CD3雙抗，前兩款分別為強(qiáng)生的Tecvayli和輝瑞的Elrexfio。
這是再生元今年第二款被拒上市的雙抗。今年3月，再生元CD20/CD3雙特異抗體Odronextamab的BLA因臨床試驗(yàn)的入組狀態(tài)問(wèn)題被FDA拒絕。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2024年上半年FDA拒批了16款新藥，其中8款的拒批原因與第三方供應(yīng)商/生產(chǎn)商問(wèn)題或CMC問(wèn)題有關(guān)。2023年，因藥物化學(xué)、生產(chǎn)與控制（CMC）問(wèn)題而收到CRL的藥物占比高達(dá)50%（18/36）。相較于小分子藥物，生物藥因CMC問(wèn)題收到CRL的概率更高（4款 vs. 14款），成為接收CRL的“重災(zāi)區(qū)”。這提醒我們即使產(chǎn)品生產(chǎn)進(jìn)行委外開(kāi)發(fā)，對(duì)第三方的監(jiān)管和核查需要引起高度重視。
上市申報(bào)過(guò)程中遇到的CMC問(wèn)題，有時(shí)候其根源可以追溯到IND（新藥臨床研究申請(qǐng)）申報(bào)階段。這意味著，如果在IND申報(bào)階段就能夠嚴(yán)格把控質(zhì)量，那么在后續(xù)的上市申報(bào)過(guò)程中，就能避免很多不必要的麻煩。2024年8月22日（周四）19:30-20:30，醫(yī)麥客將攜手恒馭生物，以“溶瘤病毒IND申報(bào)生物安全性評(píng)價(jià)與考慮要點(diǎn)”為主題進(jìn)行深入探討。屆時(shí)歡迎各位在線交流學(xué)習(xí)！
2024年全球有望獲批的生物創(chuàng)新藥一覽
雙抗類藥物
1. Zenocutuzumab
公司：Merus
靶點(diǎn)：HER2/HER3雙抗（全球首 創(chuàng)）
適應(yīng)癥：NRG1+非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌
申請(qǐng)上市國(guó)家：美國(guó)
PDUFA日期（目標(biāo)審批完成日期）：2024年12月
Zeno是一種靶向HER2和HER3蛋白的雙特異性抗體，可通過(guò)與HER2結(jié)合以阻止HER3與NRG1相互作用。如果獲得批準(zhǔn)，Zeno將成為NRG1+癌癥的第一個(gè)靶向療法。
這一BLA申請(qǐng)是基于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)eNRGy的數(shù)據(jù)：在晚期NRG1+非小細(xì)胞肺癌患者中，Zeno的總緩解率（ORR）為37.2%（29/78；95% CI，26.5-48.9），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為14.9個(gè)月。
在晚期NRG1+胰腺導(dǎo)管腺癌中，Zeno的ORR為42.4%（95% CI，25.5-60.8）；1例（3%）患者達(dá)到完全緩解，13例（39%）患者達(dá)到部分緩解，82%的患者腫瘤縮小。中位DOR為9.1個(gè)月（95% CI，5.5-12.0）。
ADC
1. 蘆康沙妥珠單抗（SKB264）
公司：科倫博泰/默沙東
靶點(diǎn)：表面糖蛋白抗原2（TROP2）
適應(yīng)癥：既往至少接受過(guò) 2 種系統(tǒng)治療（其中至少 1 種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌
申請(qǐng)上市國(guó)家：中國(guó)
2023年12月8日，科倫博泰宣布蘆康沙妥珠單抗（SKB264）針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的新藥上市申請(qǐng)（NDA）獲得CDE受理。
早在2022年，科倫博泰與默沙東就蘆康沙妥珠單抗(SKB264)在大中華區(qū)以外所有地區(qū)的開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化達(dá)成合作，總交易金額高達(dá)14.1億美元。
蘆康沙妥珠單抗的最新III期臨床數(shù)據(jù)顯示：與化療相比，SKB-264使患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn) (PFS) 降低了 69%。此外，患者的總體死亡風(fēng)險(xiǎn) (OS) 降低了 47%。
其中，治療組的中位 PFS 為 5.7 個(gè)月，而化療組的中位 PFS 為 2.3 個(gè)月。治療組的中位 OS 未達(dá)到，化療組的中位 OS 為 9.4 個(gè)月。此外，治療組客觀緩解率（ORR）為43.8%，化療組為12.8%。
安全性方面，最常見(jiàn)的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（32.3%）、貧血（27.7%）及白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（25.4%）。
8 月 20 日，蘆康沙妥珠單抗（SKB264）的第2個(gè)適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲CDE受理，用于治療經(jīng)EGFR-TKI和含鉑化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。該申請(qǐng)已于8月14日被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。
2. 舒泰來(lái)(注射用A166)
公司：科倫博泰
靶點(diǎn)：人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）
適應(yīng)癥：既往經(jīng)過(guò)二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽(yáng)性不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌
申請(qǐng)上市國(guó)家：中國(guó)
2023年5月11日，科倫博泰HER2-ADC 舒泰來(lái)(注射用A166)提交的1類新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理。適應(yīng)癥為既往經(jīng)過(guò)二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽(yáng)性不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
在2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，A166用于經(jīng)過(guò)多線治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的1期劑量擴(kuò)展研究的更新數(shù)據(jù)公布：4.8mg/kg組客觀緩解率（ORR）達(dá)73.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)12.3個(gè)月。
3. 德達(dá)博妥單抗（Dato-DXd）
公司：第一三共/ 阿斯利康
靶點(diǎn)：TROP2
適應(yīng)癥：既往接受過(guò)全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀 NSCLC 成年患者
申請(qǐng)上市國(guó)家：美國(guó)
PDUFA日期（目標(biāo)審批完成日期）：12月20日
德達(dá)博妥單抗是一款靶向TROP2的ADC。第一三共方面表示，如果獲得批準(zhǔn)，德達(dá)博妥單抗將成為首 個(gè)用于治療肺癌患者的TROP2靶向抗體偶聯(lián)藥物。
Ⅲ期臨床試驗(yàn)TROPION-PanTumor02結(jié)果顯示：經(jīng)確認(rèn)的ORR達(dá)45.0%（均為部分緩解），其中非鱗癌亞組的ORR高達(dá)56.5%。Dato-DXd治療的中位PFS為7.4個(gè)月，非鱗癌亞組展現(xiàn)了更長(zhǎng)的中位PFS（9.6個(gè)月）。安全性方面，該藥物臨床總體可控可耐受。
此外，德達(dá)博妥單抗還于今年3月和4月在中美就既往在不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過(guò)系統(tǒng)治療的 HR 陽(yáng)性、HER2 陰性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌適應(yīng)癥進(jìn)行了上市申請(qǐng)。其中，在中國(guó)的上市申請(qǐng)已納入優(yōu)先審批。
細(xì)胞療法
1. Obecabtagene autoleucel（obe-cel）
公司：Autolus Therapeutics
靶點(diǎn)：CD19 CAR-T
適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)/難治性（r/r）成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）
申請(qǐng)上市國(guó)家：美國(guó)
PDUFA日期（目標(biāo)審批完成日期）：2024年11月6日
2. 潤(rùn)達(dá)基奧侖賽注射液
公司：恒潤(rùn)達(dá)生生物
靶點(diǎn)：CD19 CAR-T
適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）
申請(qǐng)上市國(guó)家：中國(guó)
2023年12月14日，恒潤(rùn)達(dá)生的潤(rùn)達(dá)基奧侖賽注射液（擬定）申報(bào)上市獲CDE受理。該藥靶點(diǎn)為CD19，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL），此前該藥已被納入優(yōu)先審評(píng)。
3. 艾米邁托賽注射液
公司：鉑生卓越生物
靶點(diǎn)：干細(xì)胞
適應(yīng)癥：激素失敗的急性移植物抗宿主病（aGVHD）
申請(qǐng)上市國(guó)家：中國(guó)
艾米邁托賽注射液的臨床適應(yīng)癥為激素失敗的急性移植物抗宿主病。急性移植物抗宿主病是異基因造血干細(xì)胞移植的重要并發(fā)癥之一，也是影響移植后免疫重建質(zhì)量的重要事件。重度aGVHD往往伴有造血衰竭，嚴(yán)重影響患者生存。
小核酸藥物
1. Olezarsen
公司：Ionis Pharmaceuticals
靶點(diǎn)：載脂蛋白C-III (APOC3) mRNA
適應(yīng)癥：家族性高乳糜微粒血癥綜合征（FCS）
申請(qǐng)上市國(guó)家：美國(guó)
PDUFA日期（目標(biāo)審批完成日期）：12月19日
結(jié)語(yǔ)
盡管面臨挑戰(zhàn)，但生物創(chuàng)新藥領(lǐng)域的研發(fā)熱情并未減退。從即將在2024年有望獲批的多款生物創(chuàng)新藥來(lái)看，無(wú)論是雙抗類藥物、ADC藥物，還是細(xì)胞療法和小核酸藥物，都展現(xiàn)出了巨大的潛力和希望。希望這些藥物能夠在2024第四季度順利獲批，為患者帶來(lái)了新的治療選擇。
參考資料：
1.https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-provides-update-biologics-license-application-0
2. 網(wǎng)絡(luò)公開(kāi)信息
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