目前商業(yè)化的產(chǎn)品中，實(shí)體瘤領(lǐng)域仍然是PD-1獨(dú)占鰲頭，但其他療法也各放異彩。多種療法交織，譜寫(xiě)了一曲人類(lèi)與癌癥馬拉松長(zhǎng)跑的生命樂(lè)章。
排行榜漫談
數(shù)據(jù)來(lái)源：各家企業(yè)半年報(bào)
注1：由于匯率影響，銷(xiāo)售額以美元排序略有差異。
注2：表格數(shù)據(jù)為筆者手動(dòng)統(tǒng)計(jì)，如有錯(cuò)誤及紕漏，還請(qǐng)文末留言指正。
K藥不出意外是第一，不僅是腫瘤藥物第一，更是2024H1全球藥物銷(xiāo)售排行榜top1。自FDA在2014年加速批準(zhǔn)其黑色素瘤適應(yīng)癥，到現(xiàn)在已經(jīng)10年光陰。截至2024年6月17日，其已經(jīng)獲批了40項(xiàng)適應(yīng)癥。O藥緊隨其后，排在了第三的位置。O藥獲批時(shí)間與k藥相近，于2015年獲批上市，也是從黑色素瘤作為在腫瘤領(lǐng)域的基點(diǎn)，不斷橫向拓寬。
PD-1療法代表的是腫瘤藥物的時(shí)代性突破，通過(guò)激活T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)自身免疫的過(guò)程來(lái)殺傷癌細(xì)胞。這個(gè)療法更是一個(gè)萬(wàn) 能的聯(lián)用方案，化療、ADC、小分子靶向藥甚至是新型中藥，多種藥物皆可聯(lián)用，帶來(lái)了癌癥療法全新的想象力。
血液瘤方面，首看改變骨髓瘤治療格局的CD38單抗：Darzalex，于2015年年底上市，是全球首 款獲批上市的CD38單抗。多發(fā)性骨髓瘤的主要拓展在于從后線往前線的治療方案推進(jìn)，而Darzalex在幾年內(nèi)迅速覆蓋了從四線到一線的多發(fā)性骨髓瘤治療，很大程度上迭代了原來(lái)的傳統(tǒng)小分子藥物來(lái)那度胺，即這個(gè)排行榜里的No.6 Revlimid。
而強(qiáng)生的另一款BTK抑制劑伊布替尼則是小分子抑制劑，同樣是first in class。當(dāng)然，后期這款藥物競(jìng)爭(zhēng)者非常多，其中之一則是中國(guó)“創(chuàng)新藥一哥”旗下的澤布替尼。
很快，這兩款藥物的專利鐘聲將一起敲響。伊布替尼的化合物專利于2026年到期，Darzalex專利于2029年到期。強(qiáng)生也早已在布局下一個(gè)時(shí)代，目前已經(jīng)靠傳奇生物的CAR-T療法實(shí)現(xiàn)了血液瘤領(lǐng)域的再一次開(kāi)拓。
實(shí)體瘤：靶點(diǎn)有專攻
對(duì)于實(shí)體瘤而言，除了PD-1單抗之外，大部分靶向腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)的藥物都有針對(duì)性，可能會(huì)在某一種或幾種實(shí)體瘤上深耕。
今天的“銷(xiāo)售王 者”多為10年前的管線布局，因此能看到很多那時(shí)火熱的單抗布局，而靶點(diǎn)倒也與如今的前沿大多數(shù)雙抗和ADC一致。
Tagrisso這個(gè)名字可能較為陌生，但它的另一個(gè)名字卻鼎鼎有名：奧希替尼。第三代靶向EGFR的小分子藥物解決了第一和第二代靶向藥的絕大多數(shù)問(wèn)題，該藥的治療線數(shù)也同樣被迅速推進(jìn)，目前已經(jīng)成為NSCLC適應(yīng)癥的一線用藥?，F(xiàn)在的研發(fā)痛點(diǎn)主要是為了解決奧希替尼耐藥問(wèn)題，主要體現(xiàn)在該藥很多時(shí)候會(huì)被當(dāng)作III期臨床的頭對(duì)頭對(duì)照組上。近日上市的同源康醫(yī)藥的氘代小分子如此，強(qiáng)生近日出結(jié)果的EGFR/c-MET雙抗亦是如此。
Xtandi（恩雜魯胺）也是典型的小分子藥物時(shí)代的杰作。它首次獲批在2012年，因?yàn)樘禺愋宰钄嘈奂に嘏c受體的結(jié)合的功能，它被用于治療前列腺癌。其比較經(jīng)典的療法是與亮丙 瑞林聯(lián)用，該療法本稱為雄激素剝奪療法(ADT)。不過(guò)現(xiàn)在，前列腺癌適應(yīng)癥已經(jīng)成為RDC藥物的一個(gè)很好平臺(tái)了。
乳腺癌和前列腺癌分別是男性和女性少有的以性別區(qū)分的癌癥。乳腺癌發(fā)病率在女性中排名第二。而HER2是乳腺癌上一個(gè)非常不錯(cuò)的靶點(diǎn)，臨床上常常把乳腺癌分為HER2零表達(dá)、HER2低表達(dá)、HER2陽(yáng)性。該靶點(diǎn)陽(yáng)性的話，可供選擇的治療路徑會(huì)大大拓寬，而Perjeta（帕妥珠單抗）便是靶向藥的代表之作。臨床上通常用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗雙靶向治療，二者都是HER2。不過(guò)曲妥珠單抗的美國(guó)專利已經(jīng)于2019年到期了，現(xiàn)在該藥的競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)主要體現(xiàn)在生物類(lèi)似藥上。
Verzenio（阿貝西利）則是乳腺癌另一大類(lèi)：小分子激酶抑制劑。其通過(guò)抑制CDK 4/6的活性，進(jìn)而影響細(xì)胞周期、影響癌細(xì)胞的增殖。當(dāng)然，該藥也有局限性，CDK4/6主要在激素受體(HR)陽(yáng)性的乳腺癌中活躍，表現(xiàn)出顯著活性。它主要面對(duì)的是HR陽(yáng)性而HER2陰性的乳腺癌類(lèi)型。
市場(chǎng)代有新藥出
總的來(lái)說(shuō)，今天我們看到的銷(xiāo)售top榜單的腫瘤藥物，大多象征著上個(gè)時(shí)代的研發(fā)熱點(diǎn)，是上一代研發(fā)者們傾注心血構(gòu)造出來(lái)的一整套癌癥治療矩陣。一如現(xiàn)在那些在ADC、多抗、CAR-T等療法上攻堅(jiān)克難的當(dāng)代研發(fā)人員一樣。一代人有一代人的使命，每一代人的心血凝結(jié)到最后，就是癌癥患者數(shù)年生存期的提升。
就HER2靶點(diǎn)而言，針對(duì)HER2的ADC藥物DS-8201已經(jīng)成為新的弄潮兒，2024年上半年銷(xiāo)售額達(dá)到了17.72億美元，去年這個(gè)數(shù)字還只是12億美元。該藥也沒(méi)有局限于乳腺癌，2021年1月它被FDA批準(zhǔn)治療胃癌，其后期的研發(fā)管線還包括非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸直腸癌。
以乳腺癌適應(yīng)癥來(lái)說(shuō)，trop2 ADC的研發(fā)讓三陰性乳腺癌得到了新的治療希望。其代表藥物為T(mén)rodelvy，2020年就憑借I/II期試驗(yàn)被FDA加速批準(zhǔn)治療三陰性乳腺癌。Trop2 ADC也成了ADC領(lǐng)域自HER2之后新的熱門(mén)靶點(diǎn)，與nectin-4并駕齊驅(qū)。
血液瘤領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，CAR-T療法已經(jīng)完全改寫(xiě)了多發(fā)性骨髓瘤的治療格局，現(xiàn)在該療法的研發(fā)也處于內(nèi)卷的狀態(tài)，未來(lái)卷的方向?qū)⒅饕性谧陨砻庖卟 ?shí)體瘤領(lǐng)域，CAR-T療法將會(huì)給癌癥中的新癌王——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤帶來(lái)新的希望，該顱內(nèi)腫瘤目前的療法還停留在十多年前的化療時(shí)代，輔助以近兩年的電場(chǎng)治療。
近幾年內(nèi)，也許傳奇生物的CAR-T藥物西達(dá)基奧侖賽就能上榜，而這一切的關(guān)鍵便在于一線治療的獲批，如果收購(gòu)消息屬實(shí)，也許能給西達(dá)基奧侖賽適應(yīng)癥推進(jìn)帶來(lái)一些不錯(cuò)的正面效應(yīng)。
而PD-1的發(fā)展方向之一則為雙抗，代表藥企為前段時(shí)間股價(jià)反轉(zhuǎn)再反轉(zhuǎn)的康方生物。AK-104為PD-1/CTLA-4雙抗，AK112為PD-1/VEGF雙抗，AK104是首 個(gè)上市的PD-1/CTLA-4雙抗，AK112也是首 個(gè)上市的PD-1/VEGF雙抗。哪怕站在現(xiàn)在的角度來(lái)看，康方這種雙抗布局也非常超前。
結(jié)語(yǔ)：排行榜只是上一個(gè)時(shí)代的回溯，管線臨床數(shù)據(jù)才是這個(gè)時(shí)代的競(jìng)爭(zhēng)，昭昭前事，皆值得后時(shí)代研發(fā)者去借鑒，去實(shí)現(xiàn)如今這些前沿技術(shù)的商業(yè)化。
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