癌細(xì)胞的DNA在不停地發(fā)生突變，與此同時(shí)，它們也會(huì)產(chǎn)生一些內(nèi)部多肽序列發(fā)生微小改變的蛋白質(zhì)。就如同我們體內(nèi)的每一個(gè)細(xì)胞都會(huì)遞呈一部分多肽給免疫系統(tǒng)來認(rèn)定它們是“自己人”，癌細(xì)胞會(huì)遞呈它們錯(cuò)誤的新多肽（或新抗原），揭示它們的外來屬性或“異己分子”。在接收了這些新抗原后，免疫系統(tǒng)的樹突細(xì)胞（DGs）可以啟動(dòng)強(qiáng)大的T細(xì)胞響應(yīng)來攻擊那些表達(dá)它們的癌細(xì)胞。
致力于癌癥研究的科研人員認(rèn)識(shí)到了這種新抗原作為**靶點(diǎn)的潛質(zhì)，在人類臨床試驗(yàn)早期以及動(dòng)物模型中，他們成功鑒別并創(chuàng)造了新抗原的雞尾酒來免疫患者抗擊他們自身的癌癥。生成有效的**依然是一個(gè)有挑戰(zhàn)的繁重的工作，因?yàn)?*所包含的新抗原經(jīng)常需要復(fù)雜的化學(xué)或物理修飾，并且，新抗原會(huì)快速的被從體內(nèi)清除，這極大的限制了他們遞呈到DCs。
在一項(xiàng)最近來自于哈佛大學(xué)威斯研究所的研究中向我們描述了一種**，它使用了裝載了腫瘤表達(dá)多肽的可注射支架。在小鼠模型中，這種**表現(xiàn)出了消除大的腫瘤以及腫瘤轉(zhuǎn)移的能力，并產(chǎn)生了未來抗拒腫瘤的記憶力和強(qiáng)烈的協(xié)同檢查點(diǎn)治療。協(xié)同檢查點(diǎn)治療是另外一種免疫治療方法，臨床上用于重新激發(fā)癌癥患者衰弱的抗腫瘤免疫力。
“在免疫療法中使用新抗原的熱情很高，因?yàn)樵趥€(gè)體化腫瘤治療中它們越來越可靠了。我們的材料方法能夠在單個(gè)支架上非常容易且高效地混合和匹配預(yù)測的新抗原。這種支架可以作為遞送的工具進(jìn)入現(xiàn)有的管線提供更有效的癌癥個(gè)體化治療，”研究的領(lǐng)導(dǎo)者威斯研究所的核心成員David Mooney博士表示。
該團(tuán)隊(duì)利用了他們以前開發(fā)由微孔介孔硅棒（MSR）制成的可編程生物材料，這種材料可以被注射到皮下，在那里它們可以自組裝成一個(gè)三維的支架，能夠吸引和刺激DCs。在他們的新研究中，他們使用聚乙烯亞胺（PEI）對MSRs進(jìn)行了包被，這是一種聚合物此前經(jīng)常用于向細(xì)胞內(nèi)運(yùn)送DNA和蛋白質(zhì)，被推測具有免疫刺激作用。
“這使得我們能夠有兩個(gè)收獲：它能夠準(zhǔn)備好同時(shí)吸引多種肽，不需要進(jìn)一步修飾它們的內(nèi)在屬性；在小鼠模型中，支架與多肽一起被DCs捕獲后，PEI提升了DCs的刺激作用并隨后觸發(fā)了腫瘤介導(dǎo)的T細(xì)胞免疫應(yīng)答，”研究的第一作者Aileen Li表示。
加入了PEI包被后，**也包含了幫助他們吸引DCs并提升免疫功能的元素。與沒有PEI的**對照，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)它們在激活DCs群體方面的效率確實(shí)更高，刺激它們對周圍淋巴結(jié)中T細(xì)胞的響應(yīng)，并驅(qū)動(dòng)能能夠識(shí)別特異性腫瘤的循環(huán)性殺傷T細(xì)胞的產(chǎn)生。
為了提高策略的臨床潛力，這些進(jìn)展也杯轉(zhuǎn)移到與臨床更相關(guān)的腫瘤模型小鼠上，這一部分研究是由Kai Wucherpfennig領(lǐng)導(dǎo)的合作團(tuán)隊(duì)完成的，團(tuán)隊(duì)來自丹娜-法伯癌癥研究所的癌癥免疫學(xué)和病毒學(xué)部門。
首先，他們設(shè)計(jì)了一款**，遞呈一個(gè)稱為E7的腫瘤蛋白模型，這款蛋白來自人類HPV病毒，可以引發(fā)宮頸癌和其它癌癥。令人印象深刻的是，單次注射**就可以引發(fā)小鼠體內(nèi)HPV腫瘤快速的完全清除，80%的動(dòng)物可以生活超過150天。相比之下，未經(jīng)治療的動(dòng)物由于癌癥活不過30天，而沒有PEI的對照組和傳統(tǒng)形式的**僅能起到一半兒的**強(qiáng)度。甚至在注射6個(gè)月之后，具有PEI免疫的動(dòng)物依然可以摧毀腫瘤細(xì)胞，表明他們已經(jīng)形成了對腫瘤的強(qiáng)大免疫記憶。
研究小組通過對更有攻擊性和難以治療的腫瘤模型進(jìn)行研究，更深入地模擬了潛在的未來新抗原方法。“我們使用了5個(gè)最近在小鼠黑色素瘤、結(jié)直腸腫瘤中發(fā)現(xiàn)的新抗原，與生物材料支架結(jié)合，并發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有的多重注射方式相比，新方法中單次注射**就可以有效地清除腫瘤轉(zhuǎn)移并提供強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，”Li指出，“當(dāng)與免疫檢查點(diǎn)治療相結(jié)合時(shí)，這種方法可以廣泛地激活殺傷T細(xì)胞的腫瘤，這種方法產(chǎn)生了一種協(xié)同作用，使**和檢查點(diǎn)療法的效果得到提高。不同的免疫檢查點(diǎn)療法目前在臨床中進(jìn)行，但它們對許多患者和腫瘤的影響仍然很弱。研究小組認(rèn)為，將它們與生物材料支持的新抗原方法相結(jié)合，可以更有效地治療許多患者。”
“這種新的基于生物材料的癌癥**療法具有巨大的臨床潛力，因?yàn)橥ㄟ^利用讓它們顯著提高了我們攻擊腫瘤的能力。”這是免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)激動(dòng)人心的下一步，”威斯研究所的創(chuàng)始主任Donald Ingber說。
參考資料：
[1] Personal cancer vaccines get their ownboost
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