部分藥物研究人員可能并不是很關(guān)注藥物開發(fā)公司或制藥企業(yè)早期的專利布局，大多是在各類年會、?？茣h、專業(yè)論壇或期刊文獻(xiàn)等資料看到相關(guān)企業(yè)披露的藥物研究甚至臨床研究內(nèi)容之后，才會進(jìn)行選擇和研究跟進(jìn)。那么，在4月2日-6日召開的第13屆藥物開發(fā)年會上又有哪些First-in-class藥物披露呢？
靶向DNA修復(fù)蛋白的癌癥治療
靶向DNA修復(fù)途徑已被驗(yàn)證為一種新型的非常有前途的癌癥治療策略。目前，國內(nèi)外均有較多的相關(guān)藥物研究。然而，靶向DNA修復(fù)蛋白質(zhì)卻非常具有挑戰(zhàn)性。來自O(shè)HSU的肖相樹（xiangshu xiao）發(fā)現(xiàn)了核纖層蛋白在DNA修復(fù)中的新作用，并開發(fā)了靶向核纖層蛋白以抑制DNA修復(fù)的First-in-class小分子抑制劑。
肖相樹1998年本科畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)，師從上海藥物所白東魯教授獲得碩士學(xué)位，此后在普渡大學(xué)獲得博士學(xué)位。目前主要進(jìn)行 CREB介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄 和核纖層蛋白作為癌癥治療靶標(biāo)的研究。核纖層蛋白（LMNA，LMNB1，LMNB2和LMNC）是一種V型中間絲狀物，它們在內(nèi)部核膜下形成核膜。除了支持核形態(tài)的結(jié)構(gòu)性作用外，它們還通過機(jī)制不明的方式呈現(xiàn)信號功能。由于缺乏直接調(diào)控核纖層蛋白的化學(xué)工具，導(dǎo)致核纖層蛋白信號傳導(dǎo)機(jī)制的闡明受到阻礙。
肖相樹的研究團(tuán)隊(duì)正在利用反向和正向化學(xué)遺傳學(xué)策略來鑒定核纖層蛋白的小分子調(diào)節(jié)劑。這些化合物將作為關(guān)鍵工具幫助進(jìn)一步理解核纖層蛋白的信號傳導(dǎo)功能，同時(shí)，也將成為開發(fā)用于衰老和癌癥的潛在療法。在發(fā)表的文獻(xiàn)中顯示： LBL1在MDA-MB-468細(xì)胞中具有更好的有效活性，通過靶向核纖層蛋白抑制乳腺癌細(xì)胞中雙鏈DNA斷裂（DSB）的修復(fù)，而對正常人類細(xì)胞沒有**。
絲氨酸水解酶單酰甘油脂肪酶（MGLL）抑制劑
絲氨酸水解酶家族包括250種不同的蛋白酶，它們在多種人體生理過程和疾病中起到關(guān)鍵作用。但是，目前只有針對3個(gè)靶點(diǎn)的藥物獲得FDA的批準(zhǔn)。
Abide公司是一家專注于開發(fā)靶向絲氨酸水解酶超級家族成員的創(chuàng)新藥物的公司。其在研的ABX-1431是First-in-class的小分子單酰甘油脂肪酶（MGLL）抑制劑，單酰甘油脂肪酶（MGLL）是一種調(diào)節(jié)內(nèi)源性大 麻素2-花生四烯酰甘油（2-AG）的絲氨酸水解酶。 ABX-1431經(jīng)口服給藥在臨床前物種和人中可以實(shí)現(xiàn)有效和選擇性的MGLL抑制。在Tourette綜合征（TS）的探索性1b期研究中，ABX-1431表現(xiàn)具有較好的耐受性，并且僅用藥幾個(gè)小時(shí)即可顯現(xiàn)較安慰劑顯著的效果。此外，亨廷頓舞蹈病，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和帕金森病等其他運(yùn)動(dòng)障礙以及嚴(yán)重強(qiáng)迫癥（OCD）等行為障礙也可以作為后續(xù)適應(yīng)癥進(jìn)行開發(fā)。
今年3月30日，Abide Therapeutics公司通過合作協(xié)議，轉(zhuǎn)讓給新基公司另外一種可同時(shí)靶向單酰甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase, MGLL)和脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)的小分子抑制劑ABX-1772的全球獨(dú)家權(quán)益。
嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑
不同于以往文獻(xiàn)報(bào)道，Nitor Therapeutics 公司CEO Shanta Bantia指出，嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑能夠作為一類新的、First-in-class的口服小分子用于癌癥的免疫治療。PNP抑制劑通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性代謝物來激活免疫系統(tǒng)，PNP抑制劑通過增加內(nèi)源代謝物鳥苷，激活TLR2,4和7。PNP抑制劑（NTR001）具有潛在的區(qū)分化和價(jià)值屬性：1）與其他組織相比，在腫瘤微環(huán)境（TME）中發(fā)生的免疫激活更多（因?yàn)門ME中由于鳥苷的增加，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死水平提高），因此，相比其他免疫療法常見的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生可能性較小；2）由于已經(jīng)確定了人體的安全性和使用劑量，能夠快速推進(jìn)至臨床；3）PNP抑制劑在臨床研究中免疫激活的證據(jù)和免疫系統(tǒng)激活的概念已經(jīng)在臨床前的**和癌癥模型中得到確認(rèn)。
在此次大會披露的First-in-class藥物中，靶向DNA修復(fù)蛋白質(zhì)的概念非常值得借鑒。靶向DNA修復(fù)途徑導(dǎo)致合成致死已有多個(gè)藥物上市，眾多企業(yè)也紛紛扎堆進(jìn)入，主要還是關(guān)注PARP抑制劑藥物的開發(fā)。靶向DNA修復(fù)蛋白若能實(shí)現(xiàn)相同的治療效果，無疑可以增加區(qū)分度。不過，鑒于靶向DNA修復(fù)蛋白研究手段的限制，又存在不小的挑戰(zhàn)性。
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