盡管美國近年來通過生物安全法案加強對中國生物科技領(lǐng)域的打壓，中國在這一高科技領(lǐng)域卻依然展現(xiàn)出了強勁的發(fā)展勢頭和不屈的韌性。尤其是在基因編輯技術(shù)的創(chuàng)新與應(yīng)用上，中國的科研人員和生物科技公司正在攻克全球性難題，為人類的健康福祉做出重要貢獻。即便在全球的生物科技競爭日益激烈的背景下，中國企業(yè)依然不畏艱難，勇敢前行，啟動了治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的CRISPR基因編輯臨床試驗，這一突破不僅展示了中國企業(yè)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新能力，也證明了他們在國際舞臺上日益增強的影響力。

       1.中國CRISPR DMD療法臨床啟動

       中國的兩家生物科技公司正在通過CRISPR基因編輯技術(shù)展開對杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的治療，標(biāo)志著在DMD療法開發(fā)的重要進展。反觀美國的相關(guān)項目似乎停滯不前。

       近幾個月，蘇州新芽基因（GenAssist）和上海輝大基因（Huidagene）分別啟動了DMD的臨床試驗。新芽基因已經(jīng)為一名男孩進行了治療，而輝大基因預(yù)計將在不久后為三名男孩中的第一位實施治療，并計劃在明年第一季度報告數(shù)據(jù)。

       CRISPR具有比現(xiàn)有DMD基因療法更有效管理這種疾病的潛力，尤其是相對于頂著巨大爭議上市的Sarepta的基因療法Elevidys。后者盡管可能有一定療效，但真正治愈DMD仍然遙不可及。這種巨大的未滿足現(xiàn)狀也使得CRISPR承擔(dān)了人們巨大的期望。但在美國，基因編輯治療的前景仍然晦暗不明。美國的Vertex公司原計劃去年提交CRISPR藥物的IND申請，但后來表示需要進行更多研究。禮來也在今年4月終止了關(guān)于DMD基因編輯的合作，而其他著名基因編輯公司如Prime Medicine和Editas Medicine盡管曾表示對DMD有興趣，但最終將其從研發(fā)管線中移除。

       相比之下，中國兩家生物科技公司不僅已經(jīng)開始為患者提供治療，還計劃在未來將研究擴展至美國市場。要實現(xiàn)這一目標(biāo)，他們需要證明CRISPR技術(shù)可以將編輯系統(tǒng)有效輸送到足夠多的肌肉細胞中。此前，唯一接受CRISPR治療DMD的患者是一名27歲的男子Terry Horgan。他于2022年10月在接受CRISPR療法的8天后不幸去世，他的年齡和健康狀況很可能是導(dǎo)致這一悲劇的重要因素。然而這一事件為整個領(lǐng)域蒙上了陰影，令人對CRISPR技術(shù)的安全性產(chǎn)生了擔(dān)憂。

       DMD是由抗肌萎縮蛋白（dystrophin）基因的突變引起的，抗肌萎縮蛋白在吸收肌肉收縮產(chǎn)生的沖擊力方面起著關(guān)鍵作用。研究人員一直在探索如何盡可能地修復(fù)患者的突變基因。傳統(tǒng)的基因療法通過病毒載體輸送基因片段，但抗肌萎縮蛋白的基因過于龐大，無法通過常用的腺相關(guān)病毒（AAV）載體進行傳遞。因此，科學(xué)家們在上世紀(jì)90年代設(shè)計了一種縮小版本的基因。然而，這種簡化基因可能是Elevidys效果不盡如人意的原因之一。相比之下，CRISPR技術(shù)則有望直接修復(fù)患者的基因突變，恢復(fù)基因的正常功能。然而，CRISPR在修補DNA方面的能力有限，更多地被用于切割DNA。幸運的是，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了外顯子跳躍（exon skipping）的技術(shù)，能夠通過跳過相鄰的外顯子來糾正基因的閱讀框，從而恢復(fù)部分抗肌萎縮蛋白的功能。

       盡管Sarepta的外顯子跳躍藥物已經(jīng)應(yīng)用于RNA層面，但其療效有限，且藥物難以進入肌肉細胞，需要頻繁注射。反觀CRISPR技術(shù)，Vertex和其他公司在將CRISPR技術(shù)應(yīng)用于DMD治療方面進展緩慢。CRISPR系統(tǒng)通常依賴脂質(zhì)納米顆粒（LNP）輸送，但其主要作用部位是肝臟，而非肌肉細胞。要使CRISPR有效進入肌肉，仍需要更長時間的研究。而當(dāng)前唯一可行的方法是通過大劑量的AAV病毒傳遞CRISPR系統(tǒng)。然而，高劑量AAV病毒存在安全隱患，Terry Horgan的死亡以及其他患者的病例就是警示。

       輝大基因試圖通過使用一種更小、更高效的CRISPR酶來降低劑量，使其能夠裝入單個AAV載體中。輝大基因計劃在為首例患者治療后三個月內(nèi)評估效果，并在安全性得到保證后繼續(xù)為其他患者進行治療。新芽基因則采用了堿基編輯器（base editor）的CRISPR形式，這種技術(shù)無需切割DNA，直接將一種堿基轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N堿基，但這個過程需要使用兩個AAV載體。

       值得注意的是，這并非中國首次在CRISPR治療領(lǐng)域走在前列。中國在基因治療方面的影響力日益增加，此前也曾率先批準(zhǔn)CRISPR在人類身上的臨床試驗。美國的科學(xué)家和患者群體正在密切關(guān)注這些試驗的進展，而中國的患者及其家屬也寄予了厚望。目前中國尚未批準(zhǔn)任何針對DMD的基因治療，因此這些CRISPR療法為患者帶來了新的希望。輝大基因和新芽基因的療法分別針對約13%和更少的DMD患者。如果這些療法成功，未來還需要開發(fā)更多的治療方案來覆蓋其他突變熱點。

       盡管基因編輯療法可能帶來更持久的治療效果，但其長效性仍然未知。AAV病毒通常無法感染肌肉干細胞，這意味著即使修復(fù)了大量肌肉細胞，這些細胞仍可能被患病細胞替代。此外，未來可能會有其他技術(shù)取代基因編輯。

       無論如何，來自中國和美國的家庭都在迫切等待更好的治療選擇。輝大基因今年在上海兒童醫(yī)院篩查時吸引了49個家庭前來，反映出對新療法的巨大需求。

       2.中國本土紅斑狼瘡CAR-T療法展現(xiàn)前景

       中國本土研發(fā)的細胞治療在治療嚴(yán)重自身免疫疾病的兒童中取得了初步成功，這標(biāo)志著中國的生物技術(shù)公司在開發(fā)治療難治性疾病的前沿療法方面正在趕上西方同行。

       從3月份開始，在杭州的一家醫(yī)院，20名年齡在6至19歲之間、患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE，systemic lupus erythematosus）的患者接受了Precision Biotech Co.（重慶精準(zhǔn)生物技術(shù)有限公司）開發(fā)的CAR-T治療，以往的標(biāo)準(zhǔn)治療未能改善這些患者的病情。

       在杭州試驗中，首位患者是一名12歲女孩，在接受精準(zhǔn)生物的免疫治療六個月后，已經(jīng)不再出現(xiàn)狼瘡癥狀。這種免疫療法的過程是將具有抗病能力的T細胞在實驗室中進行工程化和擴增，然后再重新注入患者體內(nèi)以對抗疾病。自那以后，研究人員已對另外19名兒童患者完成了CAR-T治療。所有患者都經(jīng)歷了不同程度的緩解，但隨訪期仍然較短，尚無法確定療效是否會持續(xù)。

       這是中國正在進行的眾多類似CAR-T試驗中的最新進展，研究人員正在探討該細胞療法在消滅從血癌到自身免疫疾?。ㄈ鏢LE）等多種疾病的有效性。

       杭州的試驗還展示了中國在這方面迅速趕上西方對手的進展。盡管中國擁有全球最多的CAR-T試驗，但其療法獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的數(shù)量仍然很少。雖然如此，中國公司傳奇生物科技（Legend Biotech Corp.）的多發(fā)性骨髓瘤CAR-T治療藥物Carvykti已授權(quán)給強生，并獲得FDA的批準(zhǔn)。這已經(jīng)讓全球制藥巨頭們對中國企業(yè)充滿信心，包括諾華與傳奇的合作，以及阿斯利康收購中國細胞治療開發(fā)公司Gracell Biotechnologies（亙喜生物科技）。

       3.借雞下蛋：NewCo模式最大化中國生物技術(shù)利益

       隨著全球生物技術(shù)行業(yè)的發(fā)展，越來越多的中國企業(yè)開始與美國風(fēng)險投資者合作，創(chuàng)建新型美國初創(chuàng)公司，以開發(fā)有前景的藥物化合物。這種被稱為NewCo模式的融資策略，不僅可以確保中國企業(yè)在療法成功時獲得可觀回報，還能有效規(guī)避因地緣政治緊張帶來的市場風(fēng)險。根據(jù)L.E.K. Consulting的分析，2024年已有至少五家由中國企業(yè)在美國建立的新初創(chuàng)公司（表1），反映出這一融資方式的逐漸普及。

       表1. 中國生物科技與制藥公司今年創(chuàng)辦的美國NewCo公司一覽表

       NewCo模式通常涉及中國生物公司與風(fēng)險投資機構(gòu)合作，共同出資創(chuàng)建新的企業(yè)。這為中國企業(yè)提供了一條替代融資的路徑，避免了直接將資產(chǎn)許可給大型西方制藥公司的限制，后者通常會削弱企業(yè)在藥物開發(fā)中的參與度。在當(dāng)前資金流動性緊張的環(huán)境下，中國生物技術(shù)公司仍在努力尋找新的融資渠道，盡管他們在哮喘、減肥等領(lǐng)域已取得了一定的突破。

       江蘇恒瑞醫(yī)藥在2023年將其哮喘藥物的中國以外權(quán)利以2500萬美元出售給新成立的Aiolos Bio，然而GSK隨后以高達14億美元的價格收購Aiolos，使恒瑞失去了進一步獲利的機會。為了避免重蹈覆轍，恒瑞在今年與新公司Kailera Therapeutics合作時，確保保留了近20%的股份，并獲得了1.1億美元的預(yù)付款，Kailera則獲得了來自Bain Capital和RTW Investments LP等的4億美元融資。

       對于海外投資者而言，NewCo模式提供了一種新的投資渠道，能夠借助中國的科學(xué)成果，同時讓中國公司利用西方合作伙伴的專業(yè)知識和網(wǎng)絡(luò)，加快臨床研究的進展及交易談判。雖然NewCo模式在生物制藥界并不新鮮，輝瑞和阿斯利康等公司通過初創(chuàng)企業(yè)獲得了豐厚的回報，但在中國的NewCo交易表明，中國生物技術(shù)行業(yè)正逐步成熟，能夠利用競爭優(yōu)勢進行有利談判。

       知名生命科學(xué)投資者如OrbiMed Advisors、Third Rock Ventures LLC、啟明創(chuàng)投和Foresite Capital等均參與了此類交易。近期，兩家新成立的、獲得風(fēng)險投資支持的公司迅速從中國企業(yè)獲得藥品許可并被Candid Therapeutics Inc.收購，后者在9月份完成了一輪3.7億美元的融資，顯示出投資者的需求正在增長。

       然而，行業(yè)觀察者對這一模式的實際收益仍持謹慎態(tài)度。他們認為，真正的價值實現(xiàn)將依賴于中國生物技術(shù)公司在全球臨床試驗中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)質(zhì)量。因此，NewCo模式的可持續(xù)性將取決于未來一兩年能否實現(xiàn)良好的退出機會，以及中國資產(chǎn)的持續(xù)競爭力。

       NewCo模式反映了幾個重要趨勢和變化：

       ●中國生物技術(shù)行業(yè)的成熟

       越來越多的中國企業(yè)通過NewCo模式與美國風(fēng)險投資者合作，表明中國生物技術(shù)行業(yè)正在逐步成熟，能夠利用其競爭優(yōu)勢進行有利談判。這種模式促進了創(chuàng)新藥物的開發(fā)，也為中國公司在全球市場上提供了更多機會。

       ●應(yīng)對資金困境的創(chuàng)新策略

       由于當(dāng)前融資環(huán)境的困難，中國生物技術(shù)公司正在探索新的融資途徑。NewCo模式為這些公司提供了一種替代方式，既能保持對藥物開發(fā)的控制，又能獲得風(fēng)險投資的支持。這種靈活的融資方式使企業(yè)能夠在不確定的市場條件下，繼續(xù)推動研發(fā)和創(chuàng)新。

       ●市場風(fēng)險的規(guī)避

       通過與美國投資者合作，中國企業(yè)能夠在一定程度上規(guī)避地緣政治緊張局勢對市場進入的影響。這種合作方式使得企業(yè)能夠獲得外部資金支持，同時降低了由于國際政治因素帶來的市場風(fēng)險。

       ●吸引全球投資的潛力

       中國企業(yè)與國際風(fēng)險投資者的合作，顯示出中國生物技術(shù)在全球市場上的吸引力。這種合作不僅為企業(yè)提供了資金支持，還能利用西方合作伙伴的專業(yè)知識和網(wǎng)絡(luò)，加快臨床研究和市場推廣的進程。

       ●提高臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的壓力

       雖然NewCo模式為中國企業(yè)帶來了新的機遇，但行業(yè)觀察者的謹慎態(tài)度也表明，實際的成功和收益仍然依賴于企業(yè)在全球臨床試驗中生成的數(shù)據(jù)質(zhì)量。這促使中國生物技術(shù)公司更加重視研發(fā)的質(zhì)量，以滿足國際市場的高標(biāo)準(zhǔn)。

       綜上所述，這一現(xiàn)象不僅反映了中國生物技術(shù)行業(yè)的活力和創(chuàng)新能力，還突顯了全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域日益緊密的合作關(guān)系。

       Ref.

       Mast, J. As U.S. efforts stall, China pushes ahead with CRISPR treatments for muscular dystrophy. STAT. 09. 10. 2024.

       Acquisition of Gracell completed. AZ Press Release. 22. 02. 2024.

       Tong, A. Chinese Hospital Sees Cell Therapy Promise In Big Lupus Trial. Bloomberg. 09. 10. 2024.

       US Venture Capital Opens Path to Funding for China Biotech Firms. Bloomberg. 08. 10. 2024.