4月23日，Epizyme公司重要資產(chǎn)tazemetostat遇挫，因一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)重大安全事件，F(xiàn)DA令其暫停新患者的招募，這無(wú)疑將會(huì)推遲tazemetostat的上市進(jìn)程，并且tazemetostat的市場(chǎng)規(guī)模將縮減，銷售預(yù)期萎縮，這對(duì)同類產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)同樣帶來(lái)更多的不確定因素。筆者在這里分享了tazemetostat藥物的最新進(jìn)展，總結(jié)了該藥物的相關(guān)臨床試驗(yàn)信息，并梳理了EZH2抑制劑同類產(chǎn)品。
一． 表觀遺傳藥物--tazemetostat
表觀遺傳藥物具有有別于傳統(tǒng)的獨(dú)特的藥物作用機(jī)制，表觀遺傳機(jī)制復(fù)雜，從基因到表型是一個(gè)豐富多彩的世界。簡(jiǎn)單地講，從基因調(diào)控層面著手去開(kāi)發(fā)疾病治療藥物，這是表觀遺傳藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)基本思路，例如，很多腫瘤與DNA甲基化、組蛋白修飾、ncRNA等異常相關(guān)。
所以，表觀遺傳藥物也是一個(gè)很大的類別，本文所提及的EZH2抑制劑，便是其中一類，其他DNMT抑制劑、HDAC抑制劑及IDH1/2等也很常見(jiàn)（如下圖）。
EZH2被稱為組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，該酶異常激活后，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，EZH2靶點(diǎn)抑制劑將可能控制腫瘤的增長(zhǎng)，但是要注意，這里所謂的調(diào)控其實(shí)非常復(fù)雜，這也是這類藥物不被廣泛接受的一個(gè)原因。
Epizyme公司開(kāi)發(fā)的tazemetostat是其一個(gè)重要的資產(chǎn)，目前該藥物的開(kāi)發(fā)計(jì)劃總結(jié)如下：
能夠看出，對(duì)于Tazemetostat的臨床開(kāi)發(fā)，Epizyme著力于3個(gè)方向：1.藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，主要用于DLBCL和NSCLC，2.組合療法尤其注重DLBCL適應(yīng)癥，3.單藥療法，重點(diǎn)關(guān)注DLBCL，F(xiàn)L，INI1陰-實(shí)體瘤等。
然而，由于NCT02601937臨床試驗(yàn)中，1例患者出現(xiàn)繼發(fā)性淋巴瘤嚴(yán)重不良反應(yīng)，目前FDA暫停試驗(yàn)在美國(guó)繼續(xù)招募患者，已入組患者可繼續(xù)接受治療。據(jù)筆者統(tǒng)計(jì)，有11個(gè)臨床試驗(yàn)受到影響（統(tǒng)計(jì)見(jiàn)下表），將暫停，那么可以推測(cè)，如果按照公司計(jì)劃，2018年第4季度提交NDA，申請(qǐng)用于上皮樣肉瘤成人患者，這個(gè)適應(yīng)癥市場(chǎng)規(guī)模大幅縮水，2022年銷售預(yù)期絕不會(huì)超過(guò)10億美金。我們很期待的當(dāng)然是Tazemetostat單藥療法用于FL患者的臨床數(shù)據(jù)，現(xiàn)在看來(lái)，沒(méi)有很大的希望。
二． EZH2抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀
表觀遺傳藥物是一個(gè)富有爭(zhēng)議的領(lǐng)域，就EZH2抑制劑這個(gè)細(xì)分領(lǐng)域而言，目前有多個(gè)產(chǎn)品處于臨床開(kāi)發(fā)階段，Tazemetostat有望成為first-in-class，藥物CPI-1205同樣處于2期臨床。DS-3201和GSK2816126兩款產(chǎn)品處于1期臨床，臨床前產(chǎn)品列出了幾個(gè)比較知名的，資料顯示Ionis、輝瑞都有同類產(chǎn)品，目前暫未列入。
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