近日，BMS可謂風(fēng)光無兩。5月18日，BMS宣布與Agenus達(dá)成一項(xiàng)15.6億美元的授權(quán)協(xié)議，獲得Agenus專有的雙特異性抗體項(xiàng)目AGEN1777的全球獨(dú)家授權(quán)，AGEN1777是一種首創(chuàng)雙特異性抗TIGIT抗體，靶向TIGIT以及T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)的另一種主要抑制性受體，來提高抗腫瘤活性。5月19日，BMS又與AI驅(qū)動(dòng)的生物醫(yī)藥公司Exscientia達(dá)成潛在價(jià)值超過12億美元的合作協(xié)議，利用AI加速在多個(gè)治療領(lǐng)域（包括腫瘤學(xué)和免疫學(xué)）發(fā)現(xiàn)小分子治療候選藥物。這兩項(xiàng)交易在一定程度上反映了醫(yī)藥行業(yè)的熱門新藥研發(fā)方向。

       多家布局，尚無TIGIT藥物獲批

       TIGIT，即T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白，特異性表達(dá)在NK細(xì)胞和T細(xì)胞上，與PVR（CD155）和PVR-like proteins中的PVRL2和PVRL3有相互作用（其中與PVR和PVRL3結(jié)合的親和力較高，與PVRL2結(jié)合的親和力較低），而CD96和CD226會(huì)與TIGIT競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合PVR。有研究發(fā)現(xiàn)：在T細(xì)胞上，TIGIT通過與樹突狀細(xì)胞表面的PVR的相互作用調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活力（抑制作用），這一調(diào)節(jié)作用通過PVR對(duì)樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌的控制（這些細(xì)胞因子的分泌水平的變化對(duì)T細(xì)胞的活力有影響）來實(shí)現(xiàn)；在NK細(xì)胞上，TIGIT通過與PVR和PVRL2的相互作用抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，這一調(diào)節(jié)作用是直接通過TIGIT的胞內(nèi)ITIM基序調(diào)節(jié)其下游信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。

       這些研究發(fā)現(xiàn)還有待進(jìn)一步深入細(xì)化研究。不過已有研究成果已經(jīng)很好地證明了TIGIT作為癌癥治療新靶點(diǎn)的可行性，靶向TIGIT可以調(diào)節(jié)多種腫瘤免疫相關(guān)細(xì)胞，有望實(shí)現(xiàn)效果的增強(qiáng)。

       目前，TIGIT已成為繼PD-1/PDL1、CTLA4后又一個(gè)備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)但還沒有相關(guān)靶向藥物獲批問世。其中進(jìn)展最快的當(dāng)屬羅氏的tiragolumab、默沙東的vibostolimab（MK-7694）、百濟(jì)神州的BGB-A1217、Arcus Biosciences的AB154，均處于三期臨床階段。羅氏的tiragolumab已被FDA授予聯(lián)合PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab）一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的突破性 藥物資格認(rèn)定。而處于二期臨床階段的TIGIT靶向藥物有BMS的BMS--986207、iTeos的 EOS-448，處于一期臨床的包括信達(dá)生物的IBI-939、Compugen的COM902等。

       而這些處于臨床階段的TIGIT 抑制劑除與 PD-1/L1聯(lián)用治療腫瘤，還與達(dá)雷木單抗 (靶向 CD38)/ 利妥昔單抗(靶向 CD20) 雙藥聯(lián)用治療多發(fā)性骨髓瘤/ B 細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，與 Pomalidimide(cereblon 配體)和化療三藥聯(lián)用治療多發(fā)性骨髓瘤，與派姆單抗 (PD-1 抗體) 和 CTLA-4 抑制劑 / 樂伐替尼 (酪氨酸激酶抑制劑) 三藥聯(lián)用治療黑色素瘤，與zimberelimab(PD-1 單抗)和 AB928(雙腺苷受體拮抗劑)三藥聯(lián)用治療NSCLC。

       此外，近年來醫(yī)藥企業(yè)圍繞TIGIT抑制劑達(dá)成了數(shù)項(xiàng)交易。2019年4月，Mereo BioPharma收購Oncomed Phaemaceuticals，獲得后者包括TIGIT抗體Etigilimab（現(xiàn)名為MPH-313）在內(nèi)的4個(gè)項(xiàng)目。2018年12月，Astellas以4億美元的價(jià)格收購Potenza Therapeutics公司，獲得后者TIGIT、NRP1、GITR三個(gè)抗體，不過2020年11月TIGIT項(xiàng)目從Astellas研發(fā)管線消失。2020年5月，吉利德與Arcus Biosciences公司達(dá)成一項(xiàng)為期10年的合作，共同開發(fā)和商業(yè)化Arcus研發(fā)管線中的候選藥物，其中包括創(chuàng)新PD-1抑制劑和TIGIT抑制劑。2020年10月，Arcus Biosciences與阿斯利康達(dá)成合作，啟動(dòng)一項(xiàng)注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估在研抗TIGIT抗體domvanalimab（AB154）聯(lián)合PD-L1抑制劑Imfinzi®(durvalumab)，治療不可切除的III期NSCLC患者的療效。

       AI助力新藥研發(fā)，多家企業(yè)達(dá)成合作

       一顆新藥從idea出來到商業(yè)化銷售，需要經(jīng)歷藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究和審批上市四個(gè)階段，而人工智能（AI）技術(shù)可應(yīng)用于藥物研發(fā)中的藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)和銷售推廣五個(gè)階段，主要應(yīng)用于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物合成、新適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、晶型預(yù)測(cè)、患者招募、優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥品檢查、學(xué)術(shù)推廣等九大場(chǎng)景，有利于提高新藥研發(fā)的效率、節(jié)約成本。

       目前，AI主要應(yīng)用在藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究中，其中靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)是AI+藥物研發(fā)最熱門的領(lǐng)域。近年來，眾多藥企紛紛選擇與醫(yī)療AI公司合作，希望借助AI技術(shù)，縮短研發(fā)周期，提升藥物研發(fā)的效率。而IT巨頭也傾向于利用自身的互聯(lián)網(wǎng)基礎(chǔ)與平臺(tái)優(yōu)勢(shì)進(jìn)行技術(shù)布局，通過自主研發(fā)、并購等方式進(jìn)軍醫(yī)療行業(yè)，在AI制藥領(lǐng)域加大布局力度。

       據(jù)悉，2013-2018年，國際藥企AI相關(guān)的商業(yè)運(yùn)作（如并購，合作，自我研發(fā)等）高達(dá)170宗，幾乎每個(gè)國際藥企至少和一家AI企業(yè)有合作。輝瑞、葛蘭素史克、諾華等制藥公司也在內(nèi)部建立了大量的AI研究團(tuán)隊(duì)。

       此次，BMS與Exscientia的合作其實(shí)是建立在現(xiàn)有合作的基礎(chǔ)上，2019年3月，新基（后被BMS收購）就與Exscientia達(dá)成一項(xiàng)為期三年的合作，共同探索使用AI發(fā)現(xiàn)和研發(fā)腫瘤及免疫藥物。而此次擴(kuò)大合作中，Exscientia將負(fù)責(zé)為BMS發(fā)現(xiàn)與此次合作相關(guān)的候選藥物所必需的AI設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)工作。

       此外，今年還有多家企業(yè)就AI助力新藥研發(fā)達(dá)成合作。

       • 1月28日，人工智能和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者Tempus與BMS擴(kuò)大合作協(xié)議，以分析和發(fā)現(xiàn)基于RNA的靶標(biāo)；

       • 1月28日，OSE與MAbSilico擴(kuò)大合作，利用AI促進(jìn)新型抗體治療藥的藥物開發(fā)；

       • 2月26日，Roivant以4.5億美元股權(quán)收購硅康醫(yī)藥，提高計(jì)算藥物發(fā)現(xiàn)能力；

       • 3月2日，Iktos與輝瑞達(dá)成AI新藥開發(fā)合作；

       • 3月25日，以數(shù)字化、智能化驅(qū)動(dòng)的AI藥物研發(fā)公司晶泰科技與專注于首創(chuàng)型藥物研發(fā)的公司青煜醫(yī)藥達(dá)成戰(zhàn)略合作，就多個(gè)抗腫瘤藥物靶點(diǎn)開展藥物研發(fā)合作；

       • 4月12日，NVIDIA（英偉達(dá)）與Schrödinger達(dá)成戰(zhàn)略合作，Schrödinger將利用NVIDIA DGX A100™系統(tǒng)進(jìn)一步擴(kuò)大其計(jì)算藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的速度和準(zhǔn)確性；

       • 4月16日，通過結(jié)合領(lǐng) 先的計(jì)算和實(shí)驗(yàn)技術(shù)來改變藥物發(fā)現(xiàn)過程的精準(zhǔn)藥物公司Relay宣布收購ZebiAI，ZebiAI是將大量實(shí)驗(yàn)性DNA編碼文庫數(shù)據(jù)集應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)的機(jī)器學(xué)習(xí)（ML-DEL）的先驅(qū)；

       • 4月27日，將先進(jìn)的AI和機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的InveniAI®LLC宣布與鹽野義制藥進(jìn)行一項(xiàng)多靶標(biāo)藥物發(fā)現(xiàn)的合作；

       • 5月12日，和鉑醫(yī)藥與百圖生科達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，該合作將以和鉑醫(yī)藥的全人源轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)為基點(diǎn)，結(jié)合百圖生科在人工智能領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，根據(jù)潛在治療靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性，特異性設(shè)計(jì)具有優(yōu)勢(shì)理化性質(zhì)和成藥性的抗體藥物。