近日，致力于開發(fā)針對癌癥的新一代CAR-T細(xì)胞療法的Autolus Therapeutics公司，宣布已經(jīng)向SEC(美國證券交易委員會)提交了一份首次公開發(fā)行股票上市(IPO)申請文件，計劃籌資1億美元以上。

       這家總部位于英國倫敦的公司成立于2014年，截至2017年9月30日止，12個月的銷售額為200萬美元。公司計劃在納斯達(dá)克上市，股票代碼為AUTL。

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       以勢如破竹之態(tài)

       開啟新藥研發(fā)之旅

       2018年1月，關(guān)注生物技術(shù)和醫(yī)藥的媒體Endpoints News回顧各公司2017的數(shù)據(jù)，總結(jié)了其最看好的11家生物制藥公司(E11)。而這些公司要么以某項新技術(shù)一鳴驚人，化腐朽為神奇的研發(fā)出重磅藥物，要么就是在眾多強(qiáng)有力的對手競爭中脫穎而出，以勢如破竹之態(tài)開啟新藥研發(fā)之旅，這其中就有去年的ASCO黑馬中國南京傳奇生物以及我們今天提到的Autolus公司。

       Endpoints News對Autolus公司評論道：現(xiàn)如今，癌癥治療前沿的每一項新突破，隨之而來的就是激烈的競爭，無數(shù)雄心勃勃的初創(chuàng)公司試圖尋找更巧妙的方法來研發(fā)更好的癌癥解決方案，進(jìn)而超越對手。Autolus就處在CAR-T療法第二輪創(chuàng)新的最前線。

       事實上，兩年之前，Autolus公司可能還不為大眾所知。自從2016年，Autolus為開發(fā)新一代CAR-T療法募集超一億美元，該公司才慢慢進(jìn)入大眾視野。作為從倫敦大學(xué)學(xué)院剝離而出的一家新興生物技術(shù)公司，Autolus有著不小的目標(biāo)，致力于開發(fā)出比如今已經(jīng)上市的或處于申請階段的CAR-T療法更安全有效的新一代療法用于治療血液瘤以及實體瘤。

       客觀上來說，盡管CAR-T療法已經(jīng)取得了令人矚目的成就，但它仍然存在著眾多問題。其中首要的就是療法中可能伴隨的重大安全問題，如患者可能出現(xiàn)的細(xì)胞因子釋放綜合征。而Autolus公司正是以此為切入點，希望開發(fā)出一種更安全的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，并以此與CAR-T領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊展開差異化競爭，以爭奪市場。

       公司的CEO Christian Itin博士表示，CAR-T療法領(lǐng)域目前還處于非常初級的發(fā)展階段。未來十年內(nèi)，將會有更多的適應(yīng)癥被納入到這一療法的治療范圍中。而與之相對的，如今的CAR-T療法針對的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)只能算得上是一道開胃菜。

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       5款新型CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品

       進(jìn)入臨床階段

       目前，該公司有10款在研CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，其中已有5款CAR-T候選產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗階段。

       AUTO1

       以CD19為靶點的T細(xì)胞療法，被設(shè)計為具有快速結(jié)合動力學(xué)的CD19，允許CAR-T細(xì)胞有效識別癌細(xì)胞，并注射細(xì)胞**蛋白啟動細(xì)胞自我破壞過程、快速解離，然后再去結(jié)合下一個癌細(xì)胞。這個過程也被稱為“連環(huán)殺手”。相比較于傳統(tǒng)的anti-CD19 CAR-T細(xì)胞療法，AUTO1具有相同的結(jié)合率和更快的解離率。使得其能夠在保持相似水平療效的同時，提供更高的安全性。

       AUTO1目前正用于兩項1期臨床試驗，一項為兒童ALL(NCT02443831)，另一項為成人ALL(NCT02935257)。其中在倫敦大學(xué)學(xué)院(UCL)進(jìn)行的1期臨床試驗CARPALL評估了AUTO1在兒童ALL患者中的效果，研究者觀察到的其療效水平與其它研究相似，但沒有觀察到3級或4級CRS，并且不需要施用免疫抑制藥物。

       AUTO2

       同時靶向BCMA和穿膜蛋白活化物或TACI的一種CAR-T細(xì)胞療法，其中BCMA是在大部分多發(fā)性骨髓瘤患者的惡性漿細(xì)胞表面表達(dá)的抗原，而在相同的癌細(xì)胞上除了靶向BCMA之外，同時靶向TACI將會使更多的患者從CAR-T療法中獲益。不會讓BCMA表達(dá)下調(diào)或丟失的患者處于癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險中。

       而一般來說，TNF的另一受體TACI在骨髓瘤細(xì)胞上很少表達(dá)，但由于多發(fā)性骨髓瘤疾病本身的異源性特點，仍有一些骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)TACI超過BCMA，就這點而言，其具有可以解決抗原逃逸的潛能。

       另外，AUTO2還攜帶了RQR8安全開關(guān)，允許用單次高劑量的利妥昔單抗(rituximab)消除T細(xì)胞。2017年9月，Autolus宣布在其針對MM(多發(fā)性骨髓瘤)的首例雙重靶向CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)完成了1/2期臨床試驗中的第一劑量隊列研究。

       AUTO3

       針對復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和兒童ALL的第一個雙靶點T細(xì)胞療法，AUTO3獨立靶向B淋巴細(xì)胞抗原CD19和CD22。對于以上提到的兩種適應(yīng)癥，公司2017年第三季度已經(jīng)開始單獨進(jìn)行了AUTO3的1/2期臨床試驗。

       其中，臨床研究的第一部分是為了確定兒童ALL和成人DLBCL患者對AUTO3(同時靶向CD19和CD22的CAR-T療法)的耐受劑量并建立推薦劑量。第二部分是擴(kuò)張階段，以進(jìn)一步評估該推薦劑量下的安全性，耐受性以及臨床活性。另外，除了單藥治療外，研究人員還計劃在ALEXANDER(針對DLBCL)研究中評估AUTO3與檢查點抑制劑短期聯(lián)合用藥的治療效果。

       AUTO4

       以TRBC1為靶點的針對外周T細(xì)胞淋巴瘤的的T細(xì)胞療法，公司打算在2018年上半年啟動1/2期臨床試驗。

       在此之前，關(guān)于anti-TRBC1 CAR T，該公司在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Nature Medicine》上發(fā)表了一篇重磅文章，詳細(xì)闡述了針對T細(xì)胞淋巴瘤患者治療的獨特靶向策略。臨床前研究結(jié)果顯示：其在T細(xì)胞淋巴瘤的小鼠模型中識別并殺死了正常和惡性TRBC1而不包括TRBC2 T細(xì)胞。與靶向整個T細(xì)胞群體的非選擇性方法不同，這種方法根除了一部分含有惡性腫瘤的T細(xì)胞，同時保留了健康的T細(xì)胞亞群以維持正常的細(xì)胞免疫功能。

       AUTO6

       以GD為靶點的T細(xì)胞療法，用于治療成神經(jīng)細(xì)胞瘤。AUTO6的1期臨床試驗由英國癌癥研究中心(CRUK)贊助和開展，初步數(shù)據(jù)顯示其在該實體瘤適應(yīng)癥中具有抗腫瘤活性。目前，公司正在開發(fā)下一代候選產(chǎn)品AUTO6 NG，其中包含額外的編程模塊，旨在提高AUTO6的有效性、安全性以及持久性。預(yù)計AUTO6 NG的1/2期臨床試驗將會在2020年啟動。

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       與美天旎達(dá)成長期

       戰(zhàn)略合作

       倫敦時間2018年4月4日，Autolus公司宣布與德國美天旎生物技術(shù)有限公司達(dá)成長期戰(zhàn)略合作。雙方以美天旎CliniMACS Prodigy全自動、多功能細(xì)胞處理系統(tǒng)為基礎(chǔ)，共同推進(jìn)新一代CAR-T細(xì)胞的開發(fā)和應(yīng)用。

       對于此次戰(zhàn)略合作，Christian Itin博士表現(xiàn)出了極大的信心和憧憬。他表示，基于美天旎的先進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備以及公司的新一代細(xì)胞療法，二者的合作必將優(yōu)化CAR-T療法的自動化制備工藝，做到對成本的完美控制。

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       獲新型anti-CD19 CAR-T

       全球授權(quán)

       倫敦時間2018年4月23日，Autolus公司宣布簽署一項授權(quán)合作協(xié)議，從UCL Business(UCLB)獲得新型CD19嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法的全球授權(quán)，即AUTO1。至此，公司可以進(jìn)一步擴(kuò)充其臨床階段的T細(xì)胞項目。

       該療法具有新型靶向特性以用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤，旨在減少細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)。其結(jié)合特性比當(dāng)下其他CD19 CAR更接近天然T細(xì)胞活性，避免長期駐留在靶細(xì)胞上而導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞的過度活化，同時減少CAR-T治療相關(guān)**和CAR-T細(xì)胞衰竭。

       綜上所述，在全球CAR-T細(xì)胞藥物剛剛上線的這個當(dāng)口，CAR-T領(lǐng)域的競爭也日漸激烈。能夠在該領(lǐng)域占據(jù)一席之地的必然是具備核心競爭力的CAR-T企業(yè)，采用不同技術(shù)路徑，具有一定特點，不斷創(chuàng)新和完善新一代CAR-T療法才能夠和該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊展開差異化競爭。

       在此，我們也期待著Autolus公司CAR-T療法的新思路能夠在接下來的臨床試驗中得到有力的驗證，為廣大癌癥患者帶來更有效、更安全、更具成本效益的治療方案。

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