人類癌細(xì)胞中含有的豐富基因會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞表面產(chǎn)生新的抗原，從而使免疫細(xì)胞可以利用這些抗原殺傷腫瘤。然而，由于癌細(xì)胞的多重抵抗機(jī)制，內(nèi)源性的免疫反應(yīng)對(duì)這些新抗原往往起不到作用。近些年，針對(duì)癌癥治療的免疫療法得到了不斷研究發(fā)展。其中，以免疫抑制性受體(Inhibitory receptors, IRs)為靶點(diǎn)的免疫抑制療法極大的促進(jìn)了腫瘤免疫療法的發(fā)展。然而，只有一小部分患者對(duì)這些治療作出反應(yīng)，這表明額外的抑制回路可能會(huì)抑制有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
圖1：T細(xì)胞相關(guān)激活和抑制性受體
6月18日，來自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的田志剛、孫汭教授課題組Nature在線發(fā)表了題為 "Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity"的文章，研究發(fā)現(xiàn)阻斷TIGIT可重塑NK細(xì)胞功能，從而抑制腫瘤生長；并證明了NK細(xì)胞在免疫抑制性抗體在癌癥治療中的重要作用，對(duì)提升現(xiàn)有腫瘤免疫治療的療效有重要意義。
研究者發(fā)現(xiàn)在不同小鼠模型中，基因敲除或使用抗體抑制免疫檢查點(diǎn)TIGIT，釋放了NK細(xì)胞和T細(xì)胞的抗抗腫瘤活性，大幅地控制了腫瘤的生長。在Rag2缺陷的小鼠中，即使在沒有T細(xì)胞和B細(xì)胞的情況下，NK細(xì)胞本身也會(huì)在TIGIT的封鎖后產(chǎn)生強(qiáng)有力的抗腫瘤活性。表明體內(nèi)封鎖TIGIT的另一種行為模式，這種模式超越了Teff和調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的作用，揭示了NK細(xì)胞的重要作用。這些結(jié)果提供了令人興奮的可能性，即抗TIGIT抗體可能不僅對(duì)癌癥突變高負(fù)荷和高表達(dá)MHC I腫瘤有作用（Teff介導(dǎo)），而且對(duì)腫瘤突變低負(fù)荷和低表達(dá)MHC I的腫瘤也有作用（NK細(xì)胞介導(dǎo)）(圖2)。
圖2：抗腫瘤免疫中對(duì)TIGIT的阻斷模式
[來源: Marina Corral Spence/Springer Nature]
TIGIT屬于一組免疫球蛋白超級(jí)家族受體，包括激活受體DNAM-1（CD226）和抑制性受體CD96。這些受體與細(xì)胞表面粘連蛋白和粘連蛋白類的配體，這些分子在腫瘤細(xì)胞表面往往表達(dá)上調(diào)。CD155是TIGIT、DNAM-1和CD96共享的一個(gè)配體，但與TIGIT的親和力。不同的實(shí)體腫瘤原位表達(dá)CD155，但在瘤間/內(nèi)存在異質(zhì)性。在小鼠中，靜息NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的TIGIT表達(dá)較低，腫瘤中TIGIT表達(dá)上調(diào)機(jī)理尚不清晰。在人體內(nèi)，NK細(xì)胞在穩(wěn)定狀態(tài)下表達(dá)TIGIT。在這里，研究者證明了不僅在小鼠模型中腫瘤組織中NK細(xì)胞TIGIT的表達(dá)上調(diào)，而且在人結(jié)腸癌患者中也有增加。與T細(xì)胞不同的是，TIGIT的表達(dá)只在腫瘤相關(guān)的NK細(xì)胞中被檢測(cè)出來。因此，對(duì)TIGIT的表達(dá)、對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)以及在小鼠和人類腫瘤和健康組織中配體表達(dá)的詳細(xì)理解，對(duì)于TIGIT的阻斷作用在臨床研究中進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)是至關(guān)重要的。在NK細(xì)胞和Teff細(xì)胞中，TIGIT發(fā)揮了抑制作用，而在Treg細(xì)胞中，它的參與促進(jìn)了它們的抑制活性，例如通過細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生。目前，多項(xiàng)研究表明，對(duì)TIGIT的阻斷，特別是與其他檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用，通過誘導(dǎo)T細(xì)胞激活有效地抑制了腫瘤的生長。這些研究為阻斷TIGIT來對(duì)癌癥進(jìn)行免疫治療提供了一種合理的解釋，目前這一策略正被幾家制藥公司所采用。
許多檢查點(diǎn)抑制性受體在減弱T細(xì)胞反應(yīng)的過程中有協(xié)同作用，而對(duì)這些受體的組合靶向治療已經(jīng)顯示出良好的臨床效果。在本研究中，抗TIGIT的抗體和PD-L1的抗體聯(lián)合使用，增強(qiáng)了NK細(xì)胞和DC細(xì)胞的激活，進(jìn)一步改善了抗腫瘤活性。設(shè)想其它的方法，如CAR-T細(xì)胞或雙特異性和三特異性抗體，與TIGIT mAb聯(lián)合，可能會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)。事實(shí)上，阻斷CD96（與TIGIT共享配體CD155），不僅自身而且與其他方法聯(lián)合使用，均顯示出了令人印象深刻的抗腫瘤效果。因此，阻斷TIGIT，同時(shí)阻斷CD96，可能會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)NK細(xì)胞和T細(xì)胞在腫瘤中的反應(yīng)。
以往，針對(duì)PD-1或CTLA-4的治療反應(yīng)的患者的篩選并沒有進(jìn)行腫瘤細(xì)胞MHC I的表達(dá)水平和產(chǎn)生新表位的能力檢查。但是，在治療過程中，腫瘤可能會(huì)失去MHC I的表達(dá)，從而逃脫CD8+T細(xì)胞的殺戮。該研究表明，阻斷TIGIT是一種很有前途的治療方案，不僅對(duì)MHC I型的腫瘤有用，而且對(duì)低表達(dá)MHC I（圖2）腫瘤也有良好作用，均能釋放CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。因此，通過阻斷TIGIT所產(chǎn)生的這種雙重作用模式（T細(xì)胞和NK細(xì)胞共同參與），可能會(huì)在臨床中擴(kuò)大可適應(yīng)的癌癥類型，為下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法鋪平道路。
參考來源：
1. 中國科大新聞網(wǎng)
2. Zhang, Q. et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity. Nat. Immunol. https://doi.org/10.1038/s41590-018-0132-0 (2018).
3. Ana Stojanovic & Adelheid Cerwenka. Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene. Nat. Immunol. https://doi.org/10.1038/s41590-018-0142-y.
作者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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