據(jù)輝瑞2018年8月6日官方新聞，該公司旗下重磅乳腺癌藥物愛博新（Palbociclib，哌柏西利）成功通過我國藥監(jiān)局批準上市。由于Palbociclib是全球首款CDK4/6激酶抑制劑，也是我國10年來晚期乳腺癌唯一突破性創(chuàng)新療法，因此備受國人關注。下面讓我們從Palbociclib本身特點及CDK抑制劑開發(fā)現(xiàn)狀等方面來看一看Palbociclib獲批的必然性！
圖一 來源于輝瑞公司官網(wǎng)
2001年，Hartwell、Nurse以及Hunt等因發(fā)現(xiàn)了細胞周期及調(diào)控的分子機制而獲得了諾貝爾生理醫(yī)學獎。后來，研究者又發(fā)現(xiàn)在細胞周期中，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族CDKs起著關鍵調(diào)控作用。而以CDKs為中心的細胞周期調(diào)控網(wǎng)絡任何環(huán)節(jié)發(fā)生紊亂，都有可能導致癌癥的發(fā)生。因此，全球諸多制藥企業(yè)及個人針對CDK這一靶點進行了大量癌癥藥物開發(fā)工作，Palbociclib就是其中的佼佼者之一。
Palbociclib（結構式如圖二）是全球首個細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑，可用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，以及與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。由于優(yōu)秀的療效及安全性，Palbociclib在2013年獲得FDA治療晚期乳腺癌的突破性新藥認定后，并于2015年被快速獲批上市。如今，該藥物已成功在全球80余個國家上市。
圖二 Palbociclib結構式
其實，CDK抑制劑開發(fā)一直是腫瘤藥物開發(fā)的熱點，而且，受到Palbociclib成功上市的激勵，越來越多的藥物研發(fā)人員加入了CDK抑制劑開發(fā)的行列。筆者對當下已經(jīng)上市及處于臨床三期CDK抑制劑進行了初步統(tǒng)計（圖三），可以看出，當下研發(fā)進程較快的CDK抑制劑并不多，上市的也只有Palbociclib、Ribociclib兩款，但從近年研發(fā)情況來看，CDK的研發(fā)進程在明顯加快，據(jù)統(tǒng)計，全球進入臨床的CDK抑制劑已將近60款。
圖三 已經(jīng)上市及處于臨床三期CDK抑制劑
多年來的研究，我們已經(jīng)從廣譜CDK抑制劑轉(zhuǎn)而開發(fā)專門針對某個或幾個特定CDK的靶向抑制劑。從圖三可以看出，CDK4/6是藥物開發(fā)最快、最多的靶點，而且，上市的兩個藥物均為該靶點藥物。
從治療的疾病來看，CDK抑制劑用于治療最多的疾病是乳腺癌，兩大獲批的CDK4/6抑制劑（Palbociclib和Ribociclib）也都是乳腺癌治療藥物。乳腺癌是嚴重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤，世界各國在該疾病的治療上投入了大量的人力、財力，我國也不例外，但數(shù)據(jù)顯示，我國近10年來晚期乳腺癌的治療并無重大進展，缺乏突破性創(chuàng)新療法。業(yè)內(nèi)分析認為，Palbociclib作為全球首款CDK4/6激酶抑制劑，其上市或可打破我國10年來晚期乳腺癌的治療并無重大進展這一尷尬局面，結果值得期待！
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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