Spark Therapeutics成立于2013年，總部位于美國費城，專注于開發(fā)基因療法用于嚴重遺傳性疾病的治療，包括遺傳性視網(wǎng)膜疾病、肝 臟相關(guān)疾病、血友病及神經(jīng)退行性疾病。該公司首個基因療法Luxturna于去年底獲得美國FDA批準，用于治療視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良。該藥是美國FDA批準的首款靶向特定基因突變（RPE65基因突變）的“直接給藥型”基因療法，屬于真正意義上的基因療法，此次批準也標志著基因治療時代的正式來臨。
近日，Spark公司在發(fā)布2018Q2報告的同時，也公布了備受業(yè)界關(guān)注的A型血友病基因療法SPK-8011的最新數(shù)據(jù)。
至2018年7月13日數(shù)據(jù)截止時，共有12例患者在I/II期臨床研究中接受了單劑量SPK-8011治療，2例劑量為5×10(11) vg/kg，3例劑量為1×10(12) vg/kg，7例劑量為2×10(12) vg/kg。所有患者中，在所有3種劑量水平，自SPK-8011輸注后從第4周開始，年化出血率（0ABR）降低了97%、年化輸注率（AIR）降低了97%。首批2例患者已隨訪了一年多時間，這2例患者自達到平穩(wěn)期后已表現(xiàn)出穩(wěn)定的凝血因子VIII（FVIII）活性水平長達66周，目前隨訪仍在進行中。此外，有證據(jù)表明，橫跨3個劑量組平均FVIII活性水平呈劑量依賴性增加。
2×10(12) vg/kg劑量組中，有5例患者FVIII活性水平在16-49%，隨訪時間為12-30周。根據(jù)輸注后12周的平均FVIII水平，這5例患者的平均FVIII活性為30%，總體ABR減少，總體AIR減少（基于第4周后的數(shù)據(jù)計算）。該劑量組中，另2例患者因發(fā)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致FVIII水平下降至5%以下，這2例患者已經(jīng)從預(yù)防性治療轉(zhuǎn)為按需治療，并且ABR和AIR方面觀察到了有意義的減少，其中1例對口服類固醇治療未表現(xiàn)出迅速應(yīng)答，選擇入院而非門診接受2次靜脈輸注甲基強的松龍，該事件隨后得到解決。這些入院輸注事件符合嚴重不良事件的標準。
但值得注意的是，研究中12例患者中有7例因丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高超過基線、下降的FVIII水平和/或陽性IFN-g酶聯(lián)免疫斑點（ELISPOTs）接受了療程遞減的口服類固醇激素治療。這7例患者中，類固醇治療使ALT和ELISPOTs正?；３松鲜?×10(12) vg/kg劑量組中的2例患者，口服類固醇均使目標FVIII水平穩(wěn)定。
基于迄今為止的總體結(jié)果，Spark公司計劃在2018年第四季度啟動一項III期導(dǎo)入（run-in）研究，導(dǎo)入研究完成后，患者將接受2×10(12) vg/kg劑量SPK-8011治療。III期研究設(shè)計的更多細節(jié)將在Spark公司與美國FDA及歐盟EMA繼續(xù)討論之后確定，預(yù)計將在第四季度進行。
Spark公司總裁兼首席科學(xué)官Katherine A表示，“SPK-8011的臨床有效性和安全性一直非常令人鼓舞，沒有觀察到FVIII抑制劑的產(chǎn)生。在12例受試者中，只有3例轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限以上，且沒有持續(xù)性轉(zhuǎn)氨酶升高的證據(jù)。我們相信，基于觀察到的免疫反應(yīng)的速度和幅度，預(yù)防性類固醇治療將能夠抑制這些反應(yīng)，并將在2×10(12) vg/kg劑量SPK-8011治療的所有受試者中使FVIII的長期表達水平高于12%。我們計劃在III期研究中實施這種類固醇預(yù)防性治療方法。這些早期數(shù)據(jù)進一步支持了SPK-8011對患者預(yù)后的顯著影響，并使我們更接近于完全消除自發(fā)性出血的目標，同時有望幫助患者從終身定期輸注的治療負擔(dān)中解脫出來。”
此次SPK-8011最新數(shù)據(jù)中暴露出轉(zhuǎn)氨酶升高、類固醇治療以及嚴重不良事件，因此投資者并不買賬。數(shù)據(jù)發(fā)布后，Spark公司股價應(yīng)聲下挫29%，而競爭對手BioMarin則小幅上揚6.5%。
目前，在A型血友病基因治療領(lǐng)域，BioMarin是Spark強有力的競爭對手，其基因療法valoctocogene roxaparvovec已經(jīng)率先進入III期臨床開發(fā)。今年5月，BioMarin對治療重度A型血友病的I/II期臨床研究數(shù)據(jù)進行了更新，在6e13 vg/kg隊列中，凝血因子VIII輸注的需求持續(xù)顯著減少，ABR減少97%，在第二年中沒有自發(fā)性出血并消除了目標關(guān)節(jié)中的所有出血。當前，BioMarin公司正在開展6個臨床試驗評估該基因療法的潛力，其中包括2個III期臨床研究。
血友病是一種遺傳性出血性疾病，影響全球約40萬人，該病是由于患者不能產(chǎn)生足夠的凝血因子以保障有效凝血，從而導(dǎo)致肌肉和主要臟器的反復(fù)出血。血友病主要有2種類型，A型血友病是由凝血因子VIII缺乏或缺陷引起，B型血友病是由凝血因子IX缺乏或缺陷引起。若不進行充分的治療，患者會反復(fù)發(fā)生持續(xù)或自發(fā)性出血，特別是在關(guān)節(jié)、肌肉或內(nèi)臟器官中，長期可導(dǎo)致患者殘疾。
在中國市場，上月底，拜耳的新藥Kovaltry獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，用于A型血友病兒童及成人患者的常規(guī)預(yù)防性治療、按需治療、圍手術(shù)期出血事件的管理。Kovaltry是一種未修飾的、全長重組凝血因子VIII產(chǎn)品，在臨床試驗中每周2次或3次預(yù)防性用藥，能夠有效控制及預(yù)防A型血有病患者的出血事件。
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