三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一種類型，雖然它并不常見，大概只占乳腺癌總數(shù)的 10%，但是它造成的死亡病例卻占到了乳腺癌患者死亡數(shù)的四分之一。最近在小鼠腫瘤模型進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種可以抑制小鼠三陰性乳腺癌模型體內(nèi)腫瘤的金屬化合物，該金屬化合物**作用很小，具有很大的潛力有望開發(fā)成為靶向治療TNBC的藥物。
通常的乳腺癌里往往會(huì)表達(dá)雌激素受體（HR）、孕激素受體（PR）、或是人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）。大多數(shù)患者的乳腺癌，是由于人體內(nèi)的ER和PR過度表達(dá)（呈陽(yáng)性）引起的，如果明確了乳腺癌是由于這兩個(gè)受體陽(yáng)性所致，可以通過常用的治療方法如內(nèi)分泌治療或靶向藥物來(lái)應(yīng)對(duì)，預(yù)后效果也不錯(cuò)。
然而三陰性乳腺癌的組織樣本檢測(cè)中，HR、PR 以及 HER2 的結(jié)果均為陰性，對(duì)內(nèi)分泌治療和分子靶向治療均無(wú)效。一旦患者確診，病人所面臨的也往往只有手術(shù)、放療、或是化療等副作用大，而且不容易根治。三陰性乳腺癌預(yù)后性較差，且會(huì)優(yōu)先擴(kuò)散到腦部及肺部，其中遍布癌癥干細(xì)胞，這也是它快速?gòu)?fù)發(fā)和臨床結(jié)果不理想的部分原因。因此該類型的乳腺癌侵襲力極強(qiáng)、遠(yuǎn)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大、預(yù)后差，已成為乳腺癌中最致命的類型之一。
不同分子分型的乳腺癌細(xì)胞根據(jù)其靶點(diǎn)的表達(dá)量對(duì)應(yīng)不同類型的乳腺癌研究，我們需要根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究目的選擇正確的細(xì)胞株進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行研究。美迪西可以根據(jù)客戶的需求提供各種有效的動(dòng)物模型，用來(lái)檢測(cè)藥物的有效性。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有非人類靈長(zhǎng)動(dòng)物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各種種類。
乳腺癌腫瘤模型根據(jù)腫瘤發(fā)生原理，主要分為四種：
（1）自發(fā)型乳腺癌動(dòng)物模型；
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)任何有意識(shí)的人工處理，自然發(fā)生乳腺癌，這種模型較少使用。多采用近交系小鼠，如C3H、SHN小鼠，生長(zhǎng)到一定年齡便自然發(fā)生乳腺癌腫瘤。此腫瘤模型更貼近人類腫瘤的發(fā)展，但構(gòu)建時(shí)間長(zhǎng)、誤差大，一般不建議使用。
（2）誘發(fā)型乳腺癌動(dòng)物模型；
使用化學(xué)物質(zhì)、物理、生物因素通過經(jīng)口、涂抹、注射等方法應(yīng)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，使之發(fā)生乳腺癌。常見化學(xué)誘導(dǎo)方式是以二甲基苯蒽（DMBA）和甲基亞硝酸基脲（MNU）為誘導(dǎo)劑誘發(fā)乳腺癌。這種方法誘發(fā)成瘤率較高，但誘癌過程較長(zhǎng)，個(gè)體差異較大，不易同時(shí)獲得病程或者腫瘤大小均一的動(dòng)物模型，不利于應(yīng)用于抗腫瘤藥物的篩選研究。
（3）移植型乳腺癌動(dòng)物模型；
最常用，易構(gòu)建的腫瘤模型是移植型乳腺癌動(dòng)物模型，它是將人體或者其它種屬的動(dòng)物腫瘤組織或者細(xì)胞移植到免疫缺陷動(dòng)物身上使其生長(zhǎng)成腫瘤的動(dòng)物模型。
（4）轉(zhuǎn)基因型乳腺癌動(dòng)物模型；
主要是利用基因編輯技術(shù)如CRISPR/Cas9進(jìn)行敲除或插入特定基因，從而誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生腫瘤的模型。此腫瘤模型具有穩(wěn)定的高發(fā)病率，便于觀察，已成為研究乳腺癌發(fā)病機(jī)理的良好的動(dòng)物模型。
最近已經(jīng)的研究確定了賴氨酸特異性脫甲基酶5A（KDM5A）和TNBC之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)。KDM5A屬于Jumonji組蛋白去甲基化酶的KDM5亞家族，其可除去組蛋白H3賴氨酸中的二甲基化標(biāo)記和三甲基化標(biāo)記。KDM5A在乳腺癌及其他人類癌癥中過量表達(dá)，包括大腦、肺及胃癌等，從而促進(jìn)癌癥進(jìn)展和耐藥性。迄今為止，僅僅只發(fā)現(xiàn)了少量KDM5A抑制劑，但是它們中的大多數(shù)都不能有效地檢測(cè)KDM5A，從而限制了它們抑制KDM5A的效果。
該研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了一種基于銠作為直接強(qiáng)有力的選擇性抑制KDM5A的化合物，這個(gè)化合物可以有效靶向KDM5A，而這是現(xiàn)有KDM5A抑制劑的關(guān)鍵缺陷所在。基于過渡金屬如銠和銥的有機(jī)金屬化合物已成為潛力抗腫瘤先導(dǎo)化合物的骨架。有機(jī)金屬配合物的結(jié)構(gòu)取決于它們的金屬中心的氧化態(tài)，以及配體的變化，具有巨大結(jié)構(gòu)多樣性?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)空間和電子特性優(yōu)化配合物，特異性有效地靶向蛋白質(zhì)或酶的活性位點(diǎn)。
2,2'-聯(lián)吡啶和2-苯基喹啉是已報(bào)道的具有DNA去甲基化酶和p27調(diào)節(jié)活性的合成化合物的結(jié)構(gòu)單元。p27是受KDM5A調(diào)節(jié)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（Cdk）的抑制劑，可以抑制細(xì)胞增殖和運(yùn)動(dòng)，并在TNBC中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究者設(shè)計(jì)并合成的Rh（III）和Ir（III）絡(luò)合物，具有2,2'-聯(lián)吡啶，2-苯基喹啉相關(guān)的配體，并探討了它們對(duì)KDM5A去甲基化酶和p27活性的影響。銠（III）絡(luò)合物1被是第一種基于金屬的KDM5A活性抑制劑，其可以抑制體內(nèi)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。
研究發(fā)現(xiàn)該化合物可以擾亂KDM5A和三甲基化組蛋白H3的相互作用，這是一種可以調(diào)節(jié)DNA折疊的蛋白質(zhì)。這會(huì)導(dǎo)致組蛋白H3上甲基化標(biāo)記物富集，轉(zhuǎn)而增加一種抑制腫瘤生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)p27表達(dá)。研究者們發(fā)現(xiàn)的這個(gè)化合物可以抑制TNBC細(xì)胞系的生長(zhǎng)，在TNBC小鼠腫瘤模型體內(nèi)也具有很強(qiáng)的抗癌效應(yīng)。重要的是，這個(gè)新化合物和現(xiàn)有的藥物順鉑和阿霉素相比毒副作用更小。
如果這一發(fā)現(xiàn)能夠順利轉(zhuǎn)化成新藥，對(duì)于罹患三陰性乳腺癌的患者來(lái)說(shuō)將是一個(gè)巨大的福音。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
