Atara宣布，獲得了來自紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）的針對(duì)實(shí)體瘤的間皮素靶向嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）免疫療法的全球許可。 Atara與MSK 的CAR-T合作計(jì)劃將專注于開發(fā)下一代間皮素靶向CAR-T細(xì)胞療法，通過使用新型1XX CAR信號(hào)域以及PD-1完全阻斷性受體（DNR）的檢查點(diǎn)抑制技術(shù)，以治療間皮素相關(guān)實(shí)體瘤。
MSK細(xì)胞治療中心實(shí)體瘤細(xì)胞治療主管兼間皮瘤項(xiàng)目主任Prasad S. Adusumilli博士表示，“我們對(duì)間皮素靶向CAR-T療法的有希望的初步臨床結(jié)果感到興奮，并認(rèn)為間皮素是一種與侵襲性實(shí)體腫瘤相關(guān)的抗原，是結(jié)合PD-1 DNR技術(shù)開發(fā)下一代CAR-T療法的有希望的靶標(biāo)”。
PD-1 DNR是被修飾的PD-1受體，缺乏免疫抑制功能，被設(shè)計(jì)用于增強(qiáng)實(shí)體瘤CAR-T治療的功效，且不需要開發(fā)利用與PD-1檢查點(diǎn)抑制劑組合的CAR-T療法。動(dòng)物模型已經(jīng)證明，具有PD-1 DNR的CAR-T免疫療法對(duì)抗實(shí)體瘤的活性增強(qiáng)。
MSK基因表達(dá)和基因轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Michel Sadelain博士則表示，“我們期待與Atara合作開發(fā)下一代間皮素靶向CAR-T細(xì)胞療法。我們的新型間皮素靶向1XX CAR旨在延長(zhǎng)功能性CAR-T細(xì)胞的持久性，通過維持T細(xì)胞的效應(yīng)功能。這一CAR設(shè)計(jì)提供了應(yīng)對(duì)具有挑戰(zhàn)性的腫瘤微環(huán)境的新技術(shù)”。
Atara Biotherapeutics是一家領(lǐng)先的開發(fā)現(xiàn)貨同種異體T細(xì)胞免疫療法的公司，針對(duì)癌癥、自身免疫性疾病和病**疾病。
Atara的T細(xì)胞免疫療法（tabelecleucel），正在進(jìn)行3期臨床研究，針對(duì) Epstein-Barr病毒相關(guān)移植后淋巴組織增生性疾病（EBV + PTLD），以及其他EBV相關(guān)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤（包括鼻咽癌，NPC）。
Atara還開發(fā)針對(duì)EBV抗原的T細(xì)胞免疫療法。EBV抗原被認(rèn)為對(duì)多發(fā)性硬化癥（MS）的潛在治療很重要。Atara的研發(fā)管線還包括針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體瘤、自身免疫性疾病以及傳染病的下一代CAR-T免疫療法。該公司成立于2012年，總部位于加州舊金山。
關(guān)于間皮素
間皮素是一種實(shí)體瘤相關(guān)抗原，在侵襲性實(shí)體瘤細(xì)胞表面高水平表達(dá)，包括間皮瘤、三陰性乳腺癌、食道癌、胰 腺癌和非小細(xì)胞肺癌。
MSK正在進(jìn)行的第1階段研究（NCT02414269）對(duì)惡性胸膜癌患者進(jìn)行了間皮素靶向CAR-T免疫治療，其初步結(jié)果在2018年美國(guó)基因和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASGCT）年會(huì)中公布，顯示了對(duì)于晚期間皮瘤患者的有效性和安全性。
在2018年ASGCT年會(huì)上提交的1期研究中，惡性胸膜癌患者在環(huán)磷酰胺預(yù)處理后（NCT02414269）在胸腔內(nèi)局部施用間皮素靶向自體CAR-T細(xì)胞。在這一正在進(jìn)行的1期劑量遞增研究中，當(dāng)患者隨后接受pembrolizumab（PD-1檢查點(diǎn)抑制劑）治療時(shí)，可觀察到應(yīng)答率增加。
在接受環(huán)磷酰胺預(yù)處理后進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療并且隨后接受檢查點(diǎn)抑制劑的6名患者中，1名患者顯示完全代謝反應(yīng)（CMR），2名患者顯示部分反應(yīng)（PR），1名患者顯示穩(wěn)定疾?。⊿D）。間皮素靶向CAR-T細(xì)胞療法和PD-1檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用具有良好的耐受性，沒有大于2級(jí)的副作用且沒有脫靶的腫瘤外**。
這也是這一新聞中下一代間皮素靶向CAR-T細(xì)胞療法的重要指導(dǎo)。
MSK還將間皮素靶向CAR-T細(xì)胞療法的適應(yīng)癥研究擴(kuò)展到晚期乳腺癌和肺癌（NCT02792114）。這些正在進(jìn)行的研究的更多結(jié)果預(yù)計(jì)將在即將召開的科學(xué)大會(huì)上公布。
結(jié)語(yǔ)
這并不是間皮素作為CAR-T 細(xì)胞療法抗原靶點(diǎn)的先例。在2015年美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)上，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員宣布利用間皮素作為靶點(diǎn)構(gòu)建的CAR-T細(xì)胞成功用于胰 腺 癌的治療，6名參與治療的患者均有效，顯示了CAR-T在實(shí)體瘤治療上同樣具有著廣闊的前景。
最近，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心肺癌免疫學(xué)轉(zhuǎn)化中心獲得美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)的一項(xiàng)新的項(xiàng)目資助，項(xiàng)目研究致力于提高對(duì)抗實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞療法的有效性。
這筆1070萬(wàn)美元的撥款將用于支持未來五年的研究，評(píng)估肺癌和間皮瘤的CAR-T細(xì)胞療法。而其中臨床試驗(yàn)項(xiàng)目之一，就是探索新設(shè)計(jì)的高效抗間皮素CAR-T細(xì)胞的治療效果。
目標(biāo)抗原的選擇對(duì)于CAR的特異性、有效性以及基因改造T細(xì)胞自身的安全性都是關(guān)鍵的決定因素。
越來越多的針對(duì)實(shí)體瘤抗原的CAR-T 細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)相繼開展，包括通過靶向間皮素(meso)治療胰 腺 癌，通過靶向成纖維細(xì)胞活化蛋白(FAP)治療惡性胸膜間皮瘤，通過靶向神經(jīng)節(jié)苷脂GD2治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤，通過靶向癌胚抗原(CEA)治療結(jié)直腸腺癌，通過靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)治療非小細(xì)胞肺癌，通過靶向δ樣蛋白3(DLL3)治療小細(xì)胞肺癌，通過靶向整合素相關(guān)蛋白(CD47)治療卵巢癌和結(jié)腸直腸癌等。
如此，在腫瘤免疫研究過程中研究者們?yōu)榱藢ふ依硐氲哪繕?biāo)抗原也是費(fèi)盡心力。而下一個(gè)備受關(guān)注的CAR-T細(xì)胞治療抗原靶標(biāo)會(huì)是間皮素嗎？
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