近日，Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表了一篇名為《偏頭痛用藥市場(chǎng)分析》的文章。文章闡釋了對(duì)降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）靶點(diǎn)治療偏頭痛的看好。
1、偏頭痛領(lǐng)域存在巨大未滿足需求
偏頭痛是一種非常普遍的疾病，僅在美國(guó)就有超過3300萬人患病，女性患病率是男性的三倍。偏頭痛表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的輕至重度頭痛，發(fā)作時(shí)通常會(huì)頭痛難忍，輕則使人感到衰弱；重則影響睡眠質(zhì)量，個(gè)別發(fā)作持續(xù)4-72小時(shí)，伴有惡心、嘔吐，畏光，聲音恐懼，焦慮、抑郁等。對(duì)于青少年而言，偏頭痛會(huì)影響的社交能力和學(xué)習(xí)成績(jī)，對(duì)成人則會(huì)直接導(dǎo)致勞動(dòng)能力下降。
用于預(yù)防偏頭痛的最常用處方藥是抗癲癇藥（如托吡酯），β受體阻滯劑（如普萘洛爾）和三環(huán)類抗抑郁藥（包括阿米替林等）。不過這些藥物多數(shù)具有認(rèn)知問題、疲勞、嗜睡、體重增加等副作用，尤其是在大多數(shù)女性人群中，具有致畸的風(fēng)險(xiǎn)。
自上世紀(jì)90年代初第一個(gè)科學(xué)性突破的抗偏頭痛藥物舒馬曲坦問世以來，曲坦類藥物引領(lǐng)并驅(qū)動(dòng)了全球抗偏頭痛藥物市場(chǎng)的增長(zhǎng)。2005年，全球抗偏頭痛藥物市場(chǎng)就已達(dá)35億美元。隨著幾個(gè)曲坦類藥物先后遭遇專利懸崖，市場(chǎng)中多是以曲坦類仿制藥為主。
2018年之前，偏頭痛領(lǐng)域最有意義的一項(xiàng)創(chuàng)新是FDA于2010年批準(zhǔn)肉毒桿菌毒素（**）用于預(yù)防伴慢性偏頭痛成年患者的頭痛。**是唯一一款無需每日注射預(yù)防療法，副作用也遠(yuǎn)小于每日口服藥物，是僅有專門用于慢性偏頭痛的療法，目前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚不支持其在急性偏頭痛患者中的應(yīng)用。
2、CGRP靶點(diǎn)的崛起
CGRP在偏頭痛的病理生理中扮演重要角色，它是一種有效的血管舒張神經(jīng)肽，由37個(gè)氨基酸組成，分子量約為3800道爾頓，生物半衰期約為18分鐘，是目前已知的最強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)；具有下降血壓、外周阻力降低、腎動(dòng)脈舒張、腎血流量明顯增加的作用。
CGRP的釋放水平在偏頭痛發(fā)作時(shí)明顯增高，而且與頭痛程度正相關(guān)，因此人們嘗試通過抑制CGRP的活性來緩解頭痛和預(yù)防偏頭痛發(fā)作。臨床試驗(yàn)表明，CGRP受體拮抗劑的作用可媲美曲坦類藥物；但與曲坦類藥物不同，CGRP 受體拮抗劑對(duì)正常健康受試者或心血管疾病患者并無直接的血管收縮作用，可用于有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或急性偏頭痛患者的治療。
本世紀(jì)初期，許多口服CGRP拮抗劑被開發(fā)用于偏頭痛，主要的候選藥物是默沙東公司的CGRP拮抗劑telcagepant（MK-0974）。然而這款藥物最終因?yàn)闊o法解決的肝**問題而終止臨床試驗(yàn)。有了默沙東的前車之鑒，制藥企業(yè)隨之把目光轉(zhuǎn)向了局部注射的單抗藥物。
2018年，偏頭痛治療市場(chǎng)發(fā)生了關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)變，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了3款用于預(yù)防偏頭痛的抗體藥物。分別是安進(jìn)/諾華聯(lián)合開發(fā)的erenumab（Aimovig）；Teva的fremanezumab（Ajovy）以及禮來公司的galcanezumab（Emgality）。除此之外，Alder BioPharmaceuticals的eptinezumab也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)Ⅲ期階段。
在這些獲批的藥物中，erenumab是唯一的全人單克隆抗體，且靶向CGRP受體而不是CGRP本身。在給藥方式中，erenumab和galcanezumab通過預(yù)裝自動(dòng)注射器在家皮下（sc）注射，每月一次；fremanezumab也是一種皮下注射劑，在預(yù)充式注射器中使用，可以按月或按季度給藥；eptinezumab是靜脈輸注給藥，每季度一次。
當(dāng)然，口服CGRP靶向療法也在開發(fā)中。在telcagepant后時(shí)代，Allergan從默沙東獲得了CGRP拮抗劑ubrogepant的開發(fā)權(quán)利，且正在開發(fā)另一個(gè)被默沙東淘汰但處于III期臨床階段的atogepant藥物。
Biohaven從BMS寶獲得了rimegepant開發(fā)權(quán)利。2018年年底，該公司啟動(dòng)了rimegepant用于預(yù)防偏頭痛的臨床試驗(yàn)，同時(shí)還有一個(gè)候選藥物BHV-3500處在I期臨床。
Allergan和Biohaven皆都認(rèn)為現(xiàn)有候選藥物與telcagepant觀察到的肝**有所差異，并正在進(jìn)行急性偏頭痛治療的III期臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)有療效數(shù)據(jù)表明，這兩種拮抗劑響應(yīng)率可能低于曲坦類藥物（交叉試驗(yàn)比較），但安全性和耐受性數(shù)據(jù)是有利的，肝酶沒有升高。專家預(yù)計(jì)，ubrogepant和rimegepant將于2020年在美國(guó)獲批上市。
此外，禮來公司正處于III期臨床階段的5-HT1F受體激動(dòng)劑lasmiditan有可能成為非曲坦類藥物的替代選擇。
3、市場(chǎng)前景
盡管目前對(duì)這些口服藥物的功效知之甚少，但從用藥方式來說，相比于皮下注射，患者通常更喜歡口服給藥途徑。不過，由于單克隆抗體較低的給藥頻次，亦是影響患者選擇的決定因素，尤其是對(duì)那些患有嚴(yán)重或頻繁偏頭痛的患者。
G7國(guó)家偏頭痛主要藥物類別的銷售和預(yù)測(cè)銷售額（*其他新品牌包括禮來的lasmiditan和幾種現(xiàn)有藥物的新劑型。資料來源： Decision Resources Group.）
2017年，偏頭痛在美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)和日本這七個(gè)主要市場(chǎng)（G7國(guó)家）的銷售額大約為38億美元，其中急性偏頭痛占比超過一半。
分析師指出，受CGRP靶向藥物的刺激，偏頭痛藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將在未來10年內(nèi)實(shí)現(xiàn)大幅增長(zhǎng)，規(guī)?？赡軙?huì)超過110億美元；到2027年，CGRP靶向藥物銷售額有望超過65億美元，其中口服CGRP拮抗劑預(yù)計(jì)超過40億美元。
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