瑞士制藥巨頭羅氏近日宣布，該公司兩款抗癌藥的上市申請(qǐng)已獲美國(guó)FDA受理并授予了優(yōu)先審查資格，分別為抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）polatuzumab vedotin的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）以及靶向抗癌藥entrectinib的新藥申請(qǐng)（NDA）。
1）polatuzumab vedotin聯(lián)合療法用于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤
此次BLA，申請(qǐng)批準(zhǔn)polatuzumab vedotin聯(lián)合苯達(dá)莫司汀（bendamustine）及Rituxan（美羅華，通用名：rituximab，利妥昔單抗），用于復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的治療。DLBCL是一種侵襲性血液癌癥，通常每復(fù)發(fā)一次，病情就會(huì)變得更加難以治療。FDA預(yù)計(jì)將在2019年8月19日作出審查決定。
polatuzumab vedotin是一種靶向CD79b的人源化IgG1 ADC，由一種人源化抗CD79b抗體與抗有絲分裂劑MMAE（單甲基阿司他丁E）偶聯(lián)而成，目前正開(kāi)發(fā)用于治療數(shù)種類(lèi)型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。CD79b高度特異性地表達(dá)于大多數(shù)類(lèi)型的B細(xì)胞NHL，使其成為了開(kāi)發(fā)新療法的一個(gè)很有希望的靶標(biāo)。該藥物靶向結(jié)合CD79b并破壞這些B細(xì)胞，在限度地破壞癌細(xì)胞的同時(shí)最小化對(duì)正常細(xì)胞的影響。
polatuzumab vedotin由羅氏旗下基因泰克利用西雅圖遺傳學(xué)公司的ADC技術(shù)開(kāi)發(fā)，在美國(guó)和歐盟均被授予治療DLBCL的孤兒藥資格，并分別被授予突破性藥物資格和優(yōu)先藥物資格。
此次BLA的提交，是基于一項(xiàng)全球性Ib/II期臨床研究GO29365的數(shù)據(jù)。該研究的II期部分隨機(jī)分配80例已過(guò)度預(yù)治療的R/R DLBCL患者至兩個(gè)方案組：polatuzumab vedotin+苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗（PBR）；苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗（BR）。這些患者既往接受治療的中位數(shù)為2（PBR方案組范圍1-7，BR方案組范圍1-5）。結(jié)果顯示，與BR方案相比，PBR方案可提高不具備造血干細(xì)胞移植資格的R/R DLBCL患者的總生存期（中位OS：12.4個(gè)月 vs 4.7個(gè)月，HR=0.42，95%CI:0.24-0.75；探索性終點(diǎn)）和完全緩解率（CR：40% vs 18%，主要終點(diǎn)）。CR采用正電子發(fā)射斷層掃描衡量，由獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估，CR意味著評(píng)估時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌癥。
羅氏首席醫(yī)療官兼主管全球產(chǎn)品開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人Sandra Horning表示，“polatuzumab vedotin是一種潛在首創(chuàng)（first-in-class）的ADC。與BR方案相比，PBR方案顯著改善了R/R DLBCL患者的臨床預(yù)后，包括生存期。我們正與FDA合作，盡快為這種侵襲性疾病的患者帶來(lái)這一重要的新治療選擇。”
2）entrectinib用于NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤和ROS1陽(yáng)性肺癌
此次NDA申請(qǐng)批準(zhǔn)entrectinib用于既往接受治療后病情進(jìn)展或沒(méi)有可接受的標(biāo)準(zhǔn)療法時(shí)作為初始療法，治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人及兒科患者；用于轉(zhuǎn)移性、ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者治療。FDA預(yù)計(jì)將在2019年8月18日作出審查決定。
此次NDA是基于多項(xiàng)臨床研究的整合分析數(shù)據(jù)，包括來(lái)自II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001的53例ROS1激活基因融合患者和54例局部晚期或轉(zhuǎn)移性NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的數(shù)據(jù)。此外，NDA中還納入了在兒科患者中開(kāi)展的I/Ib期研究STARTRK-NG的數(shù)據(jù)
結(jié)果顯示：1）在NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中，entrectinib的ORR為57.4%，并且在橫跨10種不同類(lèi)型腫瘤中均觀察到了客觀緩解（中位緩解持續(xù)時(shí)間[DoR]=10.4個(gè)月），包括存在或不存在基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者中。存在基線CNS轉(zhuǎn)移的患者中，entrectinib的顱內(nèi)ORR為54.5%，其中超過(guò)1/4實(shí)現(xiàn)完全緩解。2）在局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽(yáng)性NSCLC患者中，entrectinib的ORR為77.4%，緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)2年（中位DoR=24.6個(gè)月），在存在基線CNS轉(zhuǎn)移患者中的顱內(nèi)ORR為55.0%。
Entrectinib是一種新型、口服、選擇性、具有CNS活性的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向治療攜帶NTRK1/2/3（編碼TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。該藥能夠穿過(guò)血腦屏障，阻斷TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，從而導(dǎo)致攜帶ROS1或NTRK基因融合的癌細(xì)胞死亡。其針對(duì)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性CNS疾病均具有療效，并且沒(méi)有不良的脫靶活性。
監(jiān)管方面，美國(guó)FDA和歐盟EMA之前已授予entrectinib突破性藥物資格和優(yōu)先藥物資格。在日本，被授予SAKIGAKE資格（創(chuàng)新藥物）。
目前，羅氏正在利用其開(kāi)發(fā)個(gè)體化藥物和先進(jìn)診斷技術(shù)方面的專(zhuān)長(zhǎng)，以及旗下公司Foundation Medicine公司在癌癥診療方面的專(zhuān)長(zhǎng)，開(kāi)發(fā)一種利用下一代測(cè)序的新診斷方法，幫助識(shí)別最有可能從entrectinib治療中獲益的NTRK基因融合和ROS1陽(yáng)性患者。此外，2018年底，拜耳與Loxo Oncology“廣譜”靶向抗癌藥Vitrakvi（larotrectinib）獲FDA批準(zhǔn)用于攜帶NTRK基因融合的晚期實(shí)體瘤患者，成為獲批的首個(gè)口服TRK抑制劑。
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