在毒理學(xué)中，臨床病理學(xué)是非常重要的一個分支學(xué)科，為藥物**的評價提供重要依據(jù)。本文從血生化、血液、血凝、尿液分析方面，闡述各項指標(biāo)的意義。
一、 血生化常規(guī)檢測
1.1肝膽功能相關(guān)指標(biāo)
ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、AST(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)，一般作為評估肝 臟功能受損程度的指標(biāo)。其中，ALT是目前評價肝**最常用的臨床生化檢測指標(biāo)，被視為肝 臟損傷臨床生化檢測的"金標(biāo)準(zhǔn)"。肝細胞輕微受損時，ALT首先表現(xiàn)升高，AST升高慢于ALT。當(dāng)肝 臟損傷持續(xù)一段時間后，此時釋放到血清中的AST會超過ALT。ALT/AST可做為肝 臟損傷程度的參考指標(biāo)，一般兩者均升高，比值＜1,提示損傷程度不嚴(yán)重，反之亦然。在藥物毒理學(xué)中，轉(zhuǎn)氨酶降低一般沒有明顯意義。
成熟試驗動物的ALP（堿性磷酸酶）主要存在于肝 臟，其次是骨骼。ALP對膽汁的流動很敏感，淤積的膽汁可直接使ALP從肝細胞直接向血清釋放，引起血清ALP↑。因此ALP是評價膽道阻塞、膽汁淤積的敏感指標(biāo)。
GGT(谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶)存在于多個臟器，類似ALP經(jīng)膽道排出，當(dāng)膽汁淤積時會轉(zhuǎn)向血清釋放。由于在肝 臟含量并不太高，因此早期肝 臟損傷時不敏感，但GGT↑可視為肝功能長期受到損害并累及膽道的一個標(biāo)志。單純的GGT↑并不多見，一般會伴隨ALT,ALP同時升高。
膽紅素來源于破碎的RBC釋放的血紅蛋白，作為輔助評價肝膽功能的重要指標(biāo)。引起膽紅素在血液內(nèi)升高的原因有：肝功能受損、膽道阻塞、溶血性黃疸。TBIL(總膽紅素)↑明顯一般提示肝明顯受損。
由于大部分蛋白質(zhì)在肝 臟合成，因此肝功能損害時血清TP(總蛋白)和ALB(白蛋白)含量均受到影響。
因此，如果肝 臟受損傷，可觀察ALT, AST, ALP, GGT,TBIL, ALB，其值之間是否有關(guān)聯(lián)性變化。
1.2腎 臟功能相關(guān)指標(biāo)
CRE(肌酐)和尿素(UREA)是腎功能評價常用指標(biāo)。當(dāng)腎小球濾過率降低時，CRE和UREA因潴留而升高，故可用作腎小球濾過功能的診斷和篩選指標(biāo)。由于腎 臟有較強的代償能力，在腎功能受損早期，CRE、UREA檢測結(jié)果可無明顯異常，當(dāng)腎小球濾過率下降至正常值得50%以下時，CRE、UREA才開始明顯升高。
電解質(zhì)檢測（Na, K, Ca, P）,可作為腎 臟出現(xiàn)比較嚴(yán)重損害時輔助評判指標(biāo)。當(dāng)腎小管功能嚴(yán)重受損時，機體出現(xiàn)Na潴留，從而血清鈉↓，受腎小管排放增多的影響，血K↑，受腎 臟排P功能降低的影響，血清P↑,而血清P與Ca在血中易發(fā)生結(jié)合，從而使血清Ca↓。
因此，如果腎 臟受損傷，可觀察CRE. UREA,, Na, K, Ca, P，其值之間是否有關(guān)聯(lián)性變化。
1.3脂類檢測指標(biāo)
CFDA和FDA將TCHO(總膽固醇)和TP（甘油三酯）作為脂類代謝異常的檢測指標(biāo)。兩者均可來自食物，也可體內(nèi)合成，與血糖類似，攝食可干擾之類指標(biāo)測定，應(yīng)該在隔夜禁食后檢測。毒理中發(fā)生單純之類指標(biāo)異常較少見，一般是其他臟器損害時的伴隨現(xiàn)象（比如肝腎，但有時值變化無規(guī)律，可表現(xiàn)↑或↓）。最常出現(xiàn)的THCO與TG↑發(fā)生在動物因**而極度消瘦時（此時機體能量代謝和體內(nèi)平衡均異常）。
1.4其他檢測指標(biāo)
GLU(血糖)，動物實驗中檢測血糖應(yīng)隔夜禁食。一般當(dāng)胰臟受損，影響到內(nèi)分泌功能時，血糖異常↑。血糖↓一般出現(xiàn)在營養(yǎng)不良（攝食減少或胃腸功能受損）、肝嚴(yán)重受損（分解糖原和糖異生作用減弱）時。
CK(肌酸激酶)可作為評價心肌**的主要檢測指標(biāo)，由于CK并非只存在于心肌，雖然靈敏度較強，但特異性不強，需結(jié)合其他輔助指標(biāo)進行分析。動物應(yīng)激時，其值會高出數(shù)倍（尤其是大鼠），這點需注意。
二、血液學(xué)常規(guī)檢測
2.1 白細胞及其分類檢測
白細胞包括：NEUT(中性粒細胞)，EOS（嗜酸性粒細胞），BASO（嗜堿性粒細胞），MONO（單核細胞）， LYMP （淋巴細胞）。NEUT是血液中的主要吞噬細胞，有消除炎癥、殺菌的功能。EOS有殺傷細菌和寄生蟲功能，BASO突出特點是參加超敏反應(yīng)，LYMP主要是參加細胞、體液免疫和分析細胞因子。
2.2紅細胞參數(shù)
主要包括RBC(紅細胞計數(shù))，HCT（紅細胞比容），MCHC（平均紅細胞血紅蛋白濃度），MCH（平均血紅蛋白含量），MCV（平均紅細胞體積），RDW（紅細胞分布寬度），RET(網(wǎng)織紅細胞)。
生理性改變：紅細胞↑常由于動物機體興奮，代償增多等導(dǎo)致外周血液濃縮所致，此時RBC, HCT, MCHC↑,而判斷紅細胞形態(tài)學(xué)參數(shù)（MCH,MCV）則無變化。此外，多次采血后，外周紅細胞也會出現(xiàn)暫時性↑。病理性改變：當(dāng)動物出現(xiàn)嘔吐，由于血液濃縮，導(dǎo)致RBC,HCT↑。**研究中，RBC形態(tài)學(xué)異常改變比較少見。
RET是尚未完全成熟的紅細胞，主要用于判斷骨髓紅細胞系統(tǒng)造血情況。數(shù)量↑表示骨髓造血功能旺盛，常見于溶血性貧血和急性失血性貧血。RET↓常見于再生障礙性貧血。
三、 血凝
PT(凝血酶原時間)，即測定血漿凝固所需時間，是檢查機體外源性凝血系統(tǒng)功能有無障礙的過篩試驗。
APTT (活化部分凝血活酶時間)，即測定血小板血漿凝固所需時間，主要反映內(nèi)源性凝血是否正常。APTT延長，如血友病；APTT縮短，如處于高凝狀態(tài)、血栓性疾病。
FIB(纖維蛋白原)，即凝血因子I，在凝血酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，而使血液凝固。FIB升高，血液處于高凝狀態(tài)，血流速度減慢，血液粘滯性增加，易于產(chǎn)生血栓。
四、 尿液分析
白細胞：尿液出現(xiàn)白細胞，說明在尿路可能有炎癥。
尿蛋白：尿液液分析時，99%低分子量蛋白質(zhì)被腎小管重吸收。尿蛋白出現(xiàn)陽性，反映腎小球（管）損害及腎小球濾過率增加。
尿酮：實驗動物出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐、長期饑餓等可能出現(xiàn)酮體尿。
潛血（BLD）: 血尿常見于尿路炎癥，有白細胞則表示有炎癥，蛋白陽性、尿沉渣中有腎上皮細胞管型等，應(yīng)考慮炎癥。
亞硝酸鹽：當(dāng)泌尿系統(tǒng)受到感染時，由于細菌還原硝酸鹽成亞硝酸鹽，因此檢測結(jié)果為陽性。
尿葡萄糖：近端腎小管對葡萄糖重吸收障礙導(dǎo)致的后果。
尿膽紅素：結(jié)合膽紅素分子量小，溶解度高，可通過腎小球濾膜，由尿中排出，稱為尿膽紅素，提示有肝細胞受損、膽道受阻。
尿比重（SG）：尿比重反映腎濃縮功能的重要指標(biāo)、嘔吐、脫水、急性腎小球炎等導(dǎo)致尿少，可出現(xiàn)高比重尿。慢性腎小球炎、大量飲水等，導(dǎo)致尿比重低。
pH：尿液pH波動大而快，正常尿、異常尿的pH沒有明顯差別，所以該指標(biāo)對診斷意義不大。
通過觀察臨床病理參數(shù)，再結(jié)合病理等結(jié)果，綜合分析毒理變化，注重"關(guān)聯(lián)參數(shù)的變化"。只有這樣，才能更好的解讀毒理數(shù)據(jù)。
參考書：藥物毒理學(xué)。主編：李波，袁伯俊，廖明陽
作者簡介：磐盛，美國PMP認(rèn)證。目前在國內(nèi)一家上市公司從事臨床前項目管理工作，主要負責(zé)藥效、藥代、毒理、IND申報。通過公司資源打造新藥研究及申報整合服務(wù)平臺，為客戶提供一體化新藥研究及全球申報解決方案
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