新聞事件
今天吉利德科學(xué)宣布其NASH在研藥物、ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）在第二個(gè)三期臨床錯(cuò)過(guò)一級(jí)終點(diǎn)（NASH無(wú)惡化至少改善一級(jí)纖維化），用藥48周未能擊敗安慰劑。這個(gè)叫做STELLAR-3的試驗(yàn)招募802位F3階段NASH患者，比較兩個(gè)劑量的selonsertib和安慰劑對(duì)纖維化的影響。結(jié)果用藥48周18毫克組有9.3%、6毫克組有12.1%、安慰劑組有13.2%患者至少改善一級(jí)纖維化，雖然用藥組數(shù)字上不敵安慰劑但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)限制、但肯定沒(méi)有擊敗安慰劑。因投資者普遍看衰這個(gè)試驗(yàn)，今天吉利德股票反而有小幅上揚(yáng)，估計(jì)因?yàn)槭艽酥貏?chuàng)吉利德不會(huì)在這個(gè)產(chǎn)品上繼續(xù)燒錢了。
藥源解析
但現(xiàn)在selonsertib還有一個(gè)與FXR激動(dòng)劑cilofexor、ACC2抑制劑firsocostat的三藥組合療法在二期臨床中，這個(gè)叫做ATALS的試驗(yàn)今年年底將出結(jié)果。兩周前在國(guó)際肝病年會(huì)上公布的cilofexor/firsocosta的組合二期臨床效果一般，加上這個(gè)selonsertib效果不大可能有太大改善。事實(shí)上Selonsertib在二期臨床發(fā)現(xiàn)能輕微增加肝脂肪水平，所以還可能會(huì)幫倒忙。此前selonsertib在更嚴(yán)重患者（F4階段）的STELLAR-4三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)失敗，造就了第一個(gè)失敗NASH三期臨床試驗(yàn)。
ASK1全名為細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，可以激活JNK、P38等關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白誘發(fā)炎癥和纖維化。雖然臨床前模型中能抑制p38、JNK通路活性、改善組織纖維化，但在二期臨床中表現(xiàn)欠佳，在腎纖維化、肺動(dòng)脈高血壓試驗(yàn)中徹底失敗。改善纖維化是個(gè)比較大的技術(shù)障礙，所以?shī)W貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）盡管副作用不小但能比安慰劑翻倍改善一級(jí)纖維化患者比例是個(gè)重要進(jìn)步。吉利德在NASH的布局非常全面，除了上面提到的這三個(gè)機(jī)理去年年底從Scholar Rock買了三個(gè)TGFbeta抗體，幾天前聯(lián)手機(jī)器學(xué)習(xí)初創(chuàng)公司Insitro開(kāi)發(fā)NASH新藥。
吉利德曾是最耀眼的生物技術(shù)公司，當(dāng)年Sovaldi如日中天、CEO John Martin暢談吉利德成功之道時(shí)說(shuō)關(guān)鍵是對(duì)技術(shù)的重視。他們層的三個(gè)人都可以看懂化學(xué)結(jié)構(gòu)、理解藥物和酶的相互作用以及藥物的科學(xué)基礎(chǔ)。這些技能盡管重要但并沒(méi)能支持吉利德持續(xù)發(fā)展，Sovaldi市場(chǎng)在諸多競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手快速進(jìn)入和病人被治愈后迅速萎縮。投資者因此一直要求吉利德明確后續(xù)手段，主要是催促他們趕緊收購(gòu)可以維持增長(zhǎng)的晚期產(chǎn)品。但吉利德在去年收購(gòu)Kite之前一直缺乏足夠魄力，即使Kite也沒(méi)有馬上能產(chǎn)生大量現(xiàn)金流的產(chǎn)品。Yescarta雖然創(chuàng)新程度極高但銷售量極低，年初吉利德又終止了BCMA CAR-T療法Kite585的開(kāi)發(fā)。大藥廠經(jīng)常被嘲笑縮手縮腳不如生物技術(shù)公司膽大，但其實(shí)這是維持大體量持續(xù)發(fā)展的一個(gè)必要措施。有些生物技術(shù)公司規(guī)模很大后仍留戀初創(chuàng)企業(yè)的激情反而影響了公司價(jià)值，吉利德和百健都可以算作這一類。
吉利德雖然在NASH布局非常全面，但錯(cuò)過(guò)了最有前景的甲狀腺beta受體激動(dòng)劑。這也令很多投資者質(zhì)疑吉利德抗病毒之外藥物的開(kāi)發(fā)能力。最核心的問(wèn)題是這些早期資產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)很大，無(wú)論誰(shuí)開(kāi)發(fā)都是勝少負(fù)多，Sovaldi那樣上市第一年銷售比原來(lái)紀(jì)錄保持者高10倍的產(chǎn)品不可能總在你手上出現(xiàn)。雖然NASH是大家意見(jiàn)比較一致的下一個(gè)重磅市場(chǎng)，但這個(gè)市場(chǎng)到底值得冒多大風(fēng)險(xiǎn)也有待商榷?，F(xiàn)在各國(guó)藥品支付能力接近極限，NASH這樣大病種如果不細(xì)分很難賣出高藥價(jià)。支付部門(mén)即使想幫你賣高價(jià)也沒(méi)錢買單了，PSCK9抗體就是個(gè)前車之鑒。
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