2019年5月6日，豪森醫(yī)藥聚乙二醇洛塞那肽獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，成為我國首款上市的國產(chǎn)長效GLP-1制劑。
根據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)和預(yù)測，2022年非胰島素類降糖藥中GLP-1激動劑占比將由2014年17%將大幅提升至35%，銷售額將超過140億美元。
一、GLP-1 受體激動劑及其作用機(jī)制
胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）受體屬于G-蛋白偶聯(lián)胰高血糖素受體家族，廣泛分布于胰 腺、胃和小腸黏膜以及心、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激動后可以介導(dǎo)多種生理功能，目前主要用于二型糖尿病的治療。
腸促胰島素包括胰高血糖素樣肽(GLP)-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)，GLP-1是由腸道L細(xì)胞分泌的一種肽類激素，GLP-1與其受體特異性結(jié)合后，主要通過環(huán)腺苷酸信號途徑發(fā)揮血糖依賴性的腸促胰島素分泌作用，其生理作用包括：
1）以葡萄糖依賴方式作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島β細(xì)胞新生、再生和增殖，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，改善胰島β細(xì)胞功能；
2）增強(qiáng)β細(xì)胞對胰島素的敏感性；
3）抑制胰高血糖素分泌；
4）延緩胃內(nèi)容物排空，抑制食欲及攝食等；
5）降低血壓和甘油三酯，對心腦血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用。
但GLP-1在體內(nèi)易被DPP-4降解，半衰期僅2min，需要通過持續(xù)靜脈滴注或者持續(xù)皮下注射產(chǎn)生療效。2型糖尿病患者早期即有GLP-1分泌受損，外源性輸入GLP-1能顯著增加胰島素分泌、降低血糖。隨著血糖進(jìn)一步下降，GLP-1促進(jìn)胰島素分泌作用減弱、血糖降低緩慢，繼續(xù)注射GLP-1，血糖水平維持不變，表明糖尿病患者GLP-1作用未受影響，主要是分泌受損。
GLP-1受體激動劑的其他適應(yīng)癥也正在進(jìn)一步拓寬。如減輕體重作用，作用機(jī)制可能與增加下丘腦弓狀核的可 卡因與安非他命調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽（CART）mRNA水平和阻止體重減輕誘導(dǎo)的弓狀核神經(jīng)肽Y的mRNA水平有關(guān)；保護(hù)心腦血管及神經(jīng)系統(tǒng)的作用，作用機(jī)制可能與連續(xù)給藥后可誘導(dǎo)長時程腦缺血再灌注損傷的保護(hù)效應(yīng)，介導(dǎo)了某種信號調(diào)控通路有關(guān)。
GLP-1受體激動劑為GLP-1的同源性物質(zhì)，不易被DPP-4降解，作用時間長，且與GLP-1受體親和力強(qiáng)。根據(jù)作用時間長短，GLP-1受體激動劑可分為短效和長效GLP-1受體激動劑。短效受體激動劑主要包括：艾塞那肽、利西拉肽；長效受體激動劑主要包括：利拉魯肽、艾塞那肽緩釋劑、度拉那肽、索馬魯肽和阿必魯肽。
短效和長效GLP-1受體激動劑對比
GLP-1受體激動劑對比
二、GLP-1受體激動劑市場規(guī)模及競爭格局
根據(jù)Bloomberg數(shù)據(jù)，全球糖尿病治療藥物2016年市場規(guī)模已達(dá)402億美元，胰島素在糖尿病治療中的地位不容撼動，市場份額達(dá)57%。但從2005年艾塞那肽獲批上市以來，GLP-1受體激動劑異軍突起，市場份額不斷攀升，2017年銷售額已達(dá)64.4億美元，2005-2017年CAGR達(dá)27.9%，臨床療效的認(rèn)可成為GLP-1受體激動劑持續(xù)增長的動力。
全球降糖藥市場規(guī)模（億美元）及各降糖藥2016年市場份額（%）
根據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)和預(yù)測，2014年非胰島素類降糖藥中GLP-1激動劑占比為17%，到2022年占比將大幅提升至35%，銷售額將超過140億美元，增長主要來自于利拉魯肽、度拉糖肽和索馬魯肽的貢獻(xiàn)。
2022年GLP-1受體激動劑銷售額超140億美元、份額達(dá)35%
截至目前，已有6個GLP-1類似物上市，分別是利拉魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽、阿必魯肽、利西拉肽和索馬魯肽。2017年利拉魯肽全球銷售額達(dá)35億美元，同比增長18%，但其市場份額仍在不斷下降，威脅來自于禮來原研的度拉糖肽，度拉糖肽2017年同比增長119%，僅上市四年就達(dá)到20.3億美元銷售額，占GLP-1受體激動劑市場份額的40%。由于利拉魯肽專利即將到期，且度拉糖肽不劣于利拉魯肽的療效和依從性，其爆發(fā)式增長仍有望持續(xù)。阿必魯肽和利司那肽市場份額合計僅占GLP-1受體激動劑的2%，艾塞那肽則約12%；而索馬魯肽于2017年通過FDA批準(zhǔn)上市，被認(rèn)為是目前全球的GLP-1激動劑，未來幾年有望爆發(fā)式增長。
利拉魯肽和度拉魯肽銷售額（百萬美元）及份額（%）
隨著臨床經(jīng)驗的不斷豐富，用藥經(jīng)驗的不斷積累GLP-1受體激動劑用藥范圍會越來越大，而相較于其他口服降糖藥，GLP-1受體激動劑價格過高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，這是GLP-1受體激動劑在國內(nèi)推廣的阻力之一。艾塞那肽、利拉魯肽分別于2009年和2011年獲準(zhǔn)在我國上市，但因價格昂貴，目前尚處市場導(dǎo)入階段，艾塞那肽已進(jìn)入9個省份醫(yī)保。而利拉魯肽作為2017年國家醫(yī)保談判成功的品種之一，價格由723元/支降至410元/支（3ml：18mg），降幅達(dá)43%。按患者每年消耗25支計算，年花銷約1萬元，且自付比例在30%，較之前下降約50%，預(yù)計利拉魯肽的銷量將會出現(xiàn)進(jìn)一步的上升。
三、GLP-1受體激動劑研發(fā)動態(tài)（國內(nèi)）
2019年5月6日，豪森醫(yī)藥聚乙二醇洛塞那肽獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，成為我國首款上市的國產(chǎn)長效GLP-1制劑。
利拉魯肽仿制藥申報企業(yè)目前已達(dá)9家，6家臨床申請正處于審評審批階段，通化東寶臨床申請已獲受理，翰宇藥業(yè)和九源基金已獲批臨床。華東醫(yī)藥于2017年6月受讓九源基金擁有的利拉魯肽新藥技術(shù)，為國內(nèi)首家獲得利拉魯肽臨床批件的企業(yè)。此外，翰宇藥業(yè)憑借其先進(jìn)的多肽合成技術(shù)，以化藥申報，僅需要生物等效性試驗，存在彎道超車的可能性。
根據(jù)國內(nèi)藥企申報的GLP-1受體激動劑化藥和生物藥顯示，國產(chǎn)新藥主要集中在以艾塞那肽為基礎(chǔ)的Me-too類藥物，使用Fc融合蛋白或進(jìn)行聚乙二醇化（PEG）延長艾塞那肽的半衰期，提高GLP-1受體激動劑在體內(nèi)的起效時間。但國產(chǎn)GLP-1受體激動劑新藥并沒有結(jié)構(gòu)和靶點上的創(chuàng)新，在國產(chǎn)仿制藥和進(jìn)口原研藥的競爭壓力下，臨床藥效上沒有明確優(yōu)勢的新藥如何在一個市場規(guī)模不大、研發(fā)格局過飽和的局面下脫穎而出值得深思。
資料來源：中國2型糖尿病防治指南（2017年版）、IDF、EvaluatePharm、IMS、上市公司公告、Researchgate、Gastroenterology、中國知網(wǎng)、Nature、Elsevier、FDA、藥品說明書、CFDA、藥智網(wǎng)、Therapeutic Research Center、Expert Opinion Investigational Drugs
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