2019年05月07日消息，豪森藥業(yè)的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑聚乙二醇洛塞那肽已被NMPA批準(zhǔn)上市用于II型糖尿病。消息一出，業(yè)界為之一動(dòng)。赴港上市的豪森再次迎來(lái)了自己準(zhǔn)十億的重磅產(chǎn)品，研發(fā)逐漸入正軌。國(guó)內(nèi)糖尿病患者終于在翹首以盼中等來(lái)了首個(gè)長(zhǎng)效GLP-1新藥。糖尿病市場(chǎng)也出現(xiàn)了新的風(fēng)口，未來(lái)幾年暗潮涌動(dòng)?，F(xiàn)在就讓我們一起來(lái)看看長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑以及洛塞那肽未來(lái)的前景。

       一、GLP-1受體激動(dòng)劑

       糖尿病藥物主要有以下幾類：胰島素、口服降糖藥(DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、α-糖苷酶抑制劑、二甲雙胍、磺尿類等、)、GLP-1受體激動(dòng)劑。其中GLP-1受體激動(dòng)劑當(dāng)屬最引人矚目的藥物之一。

       胰高血糖素樣肽一1(GLP-1)是人體腸道L細(xì)胞分泌的一種肽類激素，能夠刺激β細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)胰島素的分泌。而且這一作用是葡萄糖依賴性的，效應(yīng)的強(qiáng)弱與血糖濃度的高低有關(guān)，遇強(qiáng)則強(qiáng)(糖尿越高效果越好)，遇弱則停，不容易出現(xiàn)低血糖等副作用。此外GLP-1受體激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn)在于其降血糖的同時(shí)還具有額外的心血管收益，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重(減肥藥)。

       不過(guò)這么優(yōu)秀的療效并沒(méi)有讓GLP-1成為糖尿病藥物的翹楚，早期市場(chǎng)并未盡人意。這很大原因是GLP-1藥物半衰期太短，對(duì)于慢性病管理依從性不佳。

       天然GLP-1容易被體內(nèi)DPP-IV降解，降解位點(diǎn)是肽鏈七八位的HA|EG，半衰期只有幾分鐘。早期改造后的GLP-1受體激動(dòng)劑半衰期有了一定提高，不過(guò)給藥時(shí)間不長(zhǎng)、臨床優(yōu)勢(shì)還是不夠明顯。這一情況直到2010年諾和諾德的利拉魯肽(兩天一次)的問(wèn)世才有所好轉(zhuǎn)。

       目前根據(jù)半衰期問(wèn)題，主流的研發(fā)策略是：阻斷DPP-IV降解的位點(diǎn)、改良成長(zhǎng)效制劑。目前全球已經(jīng)上市了9個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑(4短、5長(zhǎng))。

       二、全球糖尿病市場(chǎng)

       2018年全球糖尿病市場(chǎng)規(guī)模約為450億美元，相比2017年增速僅為1.5%，伴隨著三代胰島素專利相繼到期，生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)使得胰島素風(fēng)光不再，本來(lái)穩(wěn)居榜首的甘精胰島素也退位讓賢給了諾和諾德的利拉魯肽。

       而在整體低速的增長(zhǎng)背景下，GLP-1受體激動(dòng)劑卻保持了高速的增長(zhǎng)，市場(chǎng)業(yè)績(jī)扶搖直上，成為了糖尿病市場(chǎng)的中流砥柱。

       根據(jù)IMS 2018年一份資料顯示，2008年-2018年，GLP-1激動(dòng)劑復(fù)合年均增長(zhǎng)率35.7%，GLP-1激動(dòng)劑全球銷售額93億美元，市場(chǎng)份額約占20%。未來(lái)幾年時(shí)間里，市場(chǎng)份額有望進(jìn)步擴(kuò)大，達(dá)到35%左右。

       在GLP-1激動(dòng)劑市場(chǎng)上，諾和諾德的利拉魯肽與禮來(lái)的度拉糖肽貢獻(xiàn)近80億美元，都已經(jīng)是一線重磅藥物。此外，諾和諾德在2017年12月推出了利拉魯肽的升級(jí)版索馬魯肽，其在降糖和減重效果“頭對(duì)頭”打敗度拉糖肽，成為了史上的糖尿病藥物。2019年03月20日，諾和諾德向FDA遞交口服索馬魯肽2個(gè)上市申請(qǐng)：輔助飲食和運(yùn)動(dòng)，改善成年2型糖尿病患者的血糖控制；用于降低伴心血管疾病II型糖尿病患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)效GLP-1激動(dòng)劑+史上糖尿病藥物+口服，有了這些優(yōu)勢(shì)的加持，索馬魯肽有望在五年時(shí)間突破44億美元大關(guān)，成為了GLP-1激動(dòng)劑市場(chǎng)的增長(zhǎng)動(dòng)力。

       目前，GLP-1受體激動(dòng)劑的市場(chǎng)規(guī)模已迫近胰島素產(chǎn)品的一半，除了糖尿病適應(yīng)癥獲批外，GLP-1激動(dòng)劑也在減肥市場(chǎng)上保持了高速的增幅。諾和諾德的利拉魯減肥適應(yīng)癥占比銷售額13.7%，拿下了6億美元。而隨著索馬魯肽在減肥適應(yīng)癥的獲批，這個(gè)擁有“史上降血糖”藥物的表現(xiàn)也被寄予了厚望。

       三、洛塞那肽市場(chǎng)前景

       相比于在國(guó)際市場(chǎng)的縱橫捭闔，GLP-1受體激動(dòng)劑在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)仿佛有些水土不服，市場(chǎng)表現(xiàn)不盡人意。國(guó)內(nèi)GLP-1受體激動(dòng)劑占比僅為1%左右，遠(yuǎn)低于國(guó)外的20%。GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)的失利很大原因來(lái)自于：價(jià)格高昂，購(gòu)買力受限。

       作為第一大慢性病管理，患者長(zhǎng)期用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重是國(guó)內(nèi)放量的關(guān)鍵，國(guó)內(nèi)價(jià)格相對(duì)低廉的胰島素和口服降糖藥(OAD)成為了公立醫(yī)院用藥的首選。同時(shí)國(guó)內(nèi)糖尿病發(fā)病率隨著經(jīng)濟(jì)的改善而日益嚴(yán)峻，呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。預(yù)計(jì)到2025年，中國(guó)糖尿病患者(20-79歲)有望破億，傲居全球首位。國(guó)內(nèi)糖尿病市場(chǎng)年增長(zhǎng)率近幾年保持9%的增幅，市場(chǎng)空間巨大，國(guó)內(nèi)糖尿病市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈演愈烈。

       臨床用藥上，GLP-1激動(dòng)劑憑借降糖、心血管等諸多優(yōu)勢(shì)，逐漸受到國(guó)內(nèi)醫(yī)生的青睞。2018年1月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)分(CDS)編寫的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》明確指出，GLP-1已提升至二聯(lián)治療方案之一，無(wú)法被二甲雙胍單藥所控制的患者，可以在早期運(yùn)用GLP-1進(jìn)行聯(lián)合注射治療。

       國(guó)內(nèi)患者的增加、潛在巨大的市場(chǎng)空間、臨床用藥的傾斜，讓GLP-1激動(dòng)劑進(jìn)入醫(yī)保目錄成為了現(xiàn)實(shí)。2017年7月，諾和諾德利拉魯肽被納入國(guó)家醫(yī)保談判乙類目錄，價(jià)格由723元/支降至410元/支(3ml：18mg)，降幅達(dá)43%，成為目前唯一一個(gè)納入醫(yī)保的GLP-1激動(dòng)劑。按患者每年消耗25支計(jì)算，年花銷約1萬(wàn)元，且自付比例在30%，較之前下降約50%，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)迅速得以放量。而從未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)來(lái)看，進(jìn)入醫(yī)保目錄、長(zhǎng)效、性價(jià)比高的藥物優(yōu)勢(shì)將越來(lái)越明顯。

       此次，豪森獲批的聚乙二醇洛塞那肽是從阿斯利康的艾塞那肽改造而來(lái)，以賴氨酸為接頭，在半胱氨酸位點(diǎn)，將其PEG化，優(yōu)化得到了聚乙二醇洛塞那肽(CN103492412B)，延長(zhǎng)了藥物的半衰期。

       本就在國(guó)內(nèi)糖尿病市場(chǎng)擁有深厚底蘊(yùn)的豪森，旗下的孚來(lái)迪(瑞格列奈)是首個(gè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的瑞格列奈仿制藥，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有率約為22.7%，加上這次上市的洛塞那肽，也讓豪森在國(guó)內(nèi)糖尿病市場(chǎng)被寄予了厚望，有望躋身為國(guó)內(nèi)糖尿病龍頭藥企。

       洛塞那肽未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是禮來(lái)的度拉糖肽和諾和諾德的索馬魯肽，前者在2019年02月先行被批準(zhǔn)上市，也是目前全球GLP-1激動(dòng)劑增長(zhǎng)最快的重磅炸 彈；后者是目前的糖尿病藥物，于2017年8月在中國(guó)開(kāi)展了臨床Ⅲ期試驗(yàn)，有望在近兩年獲批上市。價(jià)格優(yōu)勢(shì)、醫(yī)保目錄、市場(chǎng)推廣，對(duì)于長(zhǎng)效GLP-1激動(dòng)劑的國(guó)內(nèi)放量尤為重要。

       這個(gè)歷經(jīng)十二年研發(fā)歷程的洛塞那肽的前景無(wú)疑十分光明，到底它能取得怎樣的成績(jī)就讓我們拭目以待吧！

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