《藥品評價》2019年第16卷第07期刊登了中國糖尿病前期臨床干預(yù)專家組制訂的《中國糖尿病前期臨床干預(yù)專家共識（征求意見稿）》，其中指出，二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、GLP-1受體激動劑以及減肥藥奧利司他等藥物治療可降低糖尿病前期人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險，這一推薦意見與《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》中的相關(guān)內(nèi)容相同。2018年1月發(fā)表的《多囊性卵巢綜合征中國診療指南》也對奧利司他予以了推薦。

       一、糖尿病前期與糖尿病

       糖尿病前期指由正常糖代謝向糖尿病轉(zhuǎn)化的過渡階段，此階段患者血糖值比血糖正常者高，但沒有達到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)，即空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥6.1mmol/L，<7.0mmol/L；糖負荷后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)<7.8mmol/L和糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)，即FPG<7.0mmol/L；2hPG≥7.8mmol/L，<11.1mmol/L及兩者的混合狀態(tài)(IFG+IGT)，是糖尿病預(yù)防的重點對象(WHO 1999標(biāo)準(zhǔn))。《中國糖尿病前期臨床干預(yù)專家共識（征求意見稿）》援引2007～2008年全國調(diào)查數(shù)據(jù)稱，按照WHO 1999標(biāo)準(zhǔn)，我國約有1.48億糖尿病前期人群。

       雖然《中國糖尿病前期臨床干預(yù)專家共識（征求意見稿）》同時推薦了二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮、GLP-1受體激動劑與奧利司他，但以吡格列酮為代表的噻唑烷二酮類藥物的應(yīng)用因為安全性問題而受到限制，二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑與GLP-1受體激動劑均為處方藥，其可及性不及OTC的奧利司他。

       美國糖尿病協(xié)會（ADA）于2019年1月更新的《2型糖尿病防治指南》再次重申，充分且前后一致的證據(jù)證實，包括奧利司他在內(nèi)的肥胖管理能于延緩糖尿病前期進展為2型糖尿病，且有助于治療2型糖尿病。

       ADA指南援引XENDOS試驗與Hollander等人的研究分別支持奧利司他用于預(yù)防與治療2型糖尿病。其中XENDOS試驗證實，連續(xù)治療4年后，奧利司他120 mg tid組與安慰劑組2型糖尿病的累積發(fā)病率分別為5.5%與8.3%。主要結(jié)果如表1與圖1所示。

       表1 基線處不同OGTT狀態(tài)的受試者治療4年后的2型糖尿病發(fā)病率

       圖1 XENDOS試驗中各時間點未發(fā)生2型糖尿病的受試者人數(shù)

       在中國，由中國現(xiàn)代內(nèi)分泌學(xué)奠基人之一的史軼蘩院士主持的一項隨機化雙盲、安慰劑對照試驗證實，與安慰劑相比，奧利司他能顯著改善2型糖尿病與IGT患者的糖耐量水平，如表2所示。

       表2 史軼蘩試驗的糖耐量結(jié)果

       除了ADA指南中援引的Hollander試驗，另有多項大規(guī)模、隨機化、安慰劑對照的雙盲試驗考察了奧利司他對超重/肥胖合并2型糖尿病患者的血糖控制效果的影響，如表3、4所示。

       表3 奧利司他對空腹血糖的影響

       表4奧利司他對HbA1c的影響

       二、多囊性卵巢綜合征

       多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量、生育及遠期健康。《多囊性卵巢綜合征中國診療指南》推薦伴有代謝異常的PCOS患者可采用奧利司他降低體脂，從而改善其代謝情況。

       多項臨床試驗考察并驗證了奧利司他應(yīng)用于PCOS患者的安全性與有效性，其中，我國首都醫(yī)科大學(xué)研究人員發(fā)表于Archives of Gynecology and Obstetrics雜志的一項隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗證實在達英-35(炔雌醇環(huán)丙孕酮片)的基礎(chǔ)分別添加奧利司他（DO組）、二甲雙胍（DM組）與奧利司他+二甲雙胍（DOM組）以及單獨采用達英35治療（D組）均可顯著改善PCOS患者的血清睪酮、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）與游離雄激素指數(shù)（FAI）。除了D組以外其他各組的硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）與雄烯二酮水平均有顯著降低，僅有DOM組的游離睪酮（FT）水平可見顯著降低。DO組與DOM組的的體脂量與體脂率可見顯著降低。

       Graff SK等人發(fā)表于Int J Clin Pract. 雜志2016年第70卷第6期的一篇納入9項臨床試驗（包括3項前瞻性的非隨機化試驗與6項隨機化試驗）結(jié)果證實，奧利司他與干甲雙胍對PCOS患者的BMI、HOMA、睪酮水平與胰島素有著相似的積極作用，其WMD依次為-0.65% (95% CI: -2.03~0.73)、-3.60% (95% CI: -16.99~9.78)、-2.08%(95% CI: -13.08 ~8.93)與-5.51% (95% CI: -22.27~11.26)。而Panda SR等人發(fā)表于J Obstet Gynaecol India.的一項系統(tǒng)性評價則認(rèn)為奧利司他對PCOS患者的有效性優(yōu)于二甲雙胍，可以作為優(yōu)選方案用于需要進行體重控制的PCOS患者

       三、非酒精性脂肪肝

       中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組與中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會聯(lián)合編寫的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》推薦BMI≥30 kg/m2的成人和BMI≥27 kg/m2伴有高血壓病、T2DM、血脂紊亂等合并癥的成人可以考慮應(yīng)用奧利司他等藥物減肥。

       我國徐州醫(yī)科大學(xué)的研究人員發(fā)表于Biomed Rep.雜志2018年第9卷第1期的一篇納入了3項隨機對照臨床試驗與4項單組試驗的薈萃分析結(jié)果顯示，奧利司他能顯著改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的多種指標(biāo)，如表5所示。

       表5 奧利司他對NAFLD或NASH患有的有效性

       四、總結(jié)

       一直以來，全球肥胖率的上升，被普遍歸因于城市居民中肥胖人群的增多。但5月8日Nature雜志的一項研究卻推翻了這一觀點。該項名為Rising rural body-mass index is the main driver of the global obesity epidemic in adults且由英國帝國理工大學(xué)牽頭、超過1000名研究人員參與的研究分析了1985年至2017年間200個國家和地區(qū)1.12億成年人的身高和體重數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從1985年至2017年，全球女性和男性的平均BMI分別增長了2.0kg/m2和2.2 kg/m2，相當(dāng)于每個人體重增加了5至6千克。在這三十三年里，全球BMI的增長有超過一半來自農(nóng)村地區(qū)。在一些中低收入國家，農(nóng)村地區(qū)貢獻了80%的增長率。

       無獨有偶的是，一項由西安交通大學(xué)科研人員Zhou L牽頭，多國研究機構(gòu)共同參與的一項研究顯示（Am J Clin Nutr. 2019 May 21. pii: nqz067. doi: 10.1093/ajcn/nqz067. [Epub ahead of print]），日常鹽攝取量與BMI增長值及肥胖/超重風(fēng)險均成正比，結(jié)果如表6所示。

       表6 鹽攝取量與BMI、超重/肥胖風(fēng)險的關(guān)系

       在我國，多項調(diào)研結(jié)果顯示，農(nóng)村居民的日常鹽攝取量高于城市，這可能是導(dǎo)致我國農(nóng)村肥胖癥發(fā)病形勢日益嚴(yán)峻的原因之一。同時，農(nóng)村居民對肥胖癥的重視程度較低，肥胖癥干預(yù)措施較為匱乏，普及程度也不及城市。

       藥物干預(yù)是體重控制的重要手段之一，奧利司他是目前我國NMPA批準(zhǔn)的唯一的化學(xué)減肥藥，也是唯一的OTC減肥藥。大量的臨床試驗證實了該藥用于各種類型超重/肥胖者的安全性與有效性，其在血糖控制、血壓控制、血脂控制等諸多方面的有益效果也備受關(guān)注。雖然FDA近年來批準(zhǔn)了包括**/托吡酯復(fù)方、氯卡色林、利拉魯肽、安非他酮/納曲酮復(fù)方在內(nèi)的多種減肥藥，但上述減肥藥均為食欲抑制劑，而且市場表現(xiàn)大都不盡如人意。此外，根據(jù)CPM數(shù)據(jù)庫，僅有氯卡色林的國內(nèi)申報取得了有限的進展，但大多數(shù)臨床許可均在2016頒發(fā)，目前僅有康緣華威（2018年9月）與瑞陽制藥（2019年3月）公示了氯卡色林的BE試驗信息，且均未啟動受試者招募。因此，在很長的一段時間內(nèi)，奧利司他將繼續(xù)在我國的減肥藥市場保持一枝獨秀的地位。