今天諾華宣布其慢性心衰藥物Entresto在一個(gè)叫做PARAGON-HF的三期臨床錯(cuò)過(guò)由死亡和心衰導(dǎo)致總住院次數(shù)組成的復(fù)合一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募4822位左心室射血分?jǐn)?shù)正常的心衰患者（HFpEF），分別使用每日兩次200毫克Entresto和每日兩次160毫克血管緊張素II抑制劑纈沙坦，結(jié)果兩組病人未能顯示統(tǒng)計(jì)顯著差異。據(jù)諾華說(shuō)這個(gè)差異接近統(tǒng)計(jì)顯著，所以會(huì)與藥監(jiān)部門(mén)溝通探討上市可能。今天諾華股票下滑1.1%，損失25億美元市值。
Entresto（也叫LCZ-696）是纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑sacubitril（也叫AHU-377）的復(fù)方組合，此前已經(jīng)批準(zhǔn)用于左心室射血分?jǐn)?shù)下降心衰患者（HFrEF）。在一個(gè)叫做PARADIGM-HF的三期臨床中， Entresto在HFrEF患者比ACE抑制劑依那普利降低20%心臟病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%，實(shí)驗(yàn)被提前終止。Entresto是20年來(lái)首個(gè)心衰新藥，專(zhuān)家預(yù)測(cè)峰值年銷(xiāo)售可達(dá)50億美元。
但是Entresto上市后市場(chǎng)吸收比預(yù)計(jì)要慢不少，直到去年才突破10億美元年銷(xiāo)售成為重磅藥物。這個(gè)銷(xiāo)售與PARADIGM-HF試驗(yàn)中比標(biāo)準(zhǔn)療法降低20%死亡率的療效不太匹配，反映現(xiàn)在支付環(huán)境的變化。雖然Entresto進(jìn)入多數(shù)保險(xiǎn)公司的醫(yī)保目錄，但患者仍要自付每年一千多美金的藥費(fèi)、這對(duì)以老年為主的心衰患者是很大的負(fù)擔(dān)。2016年諾華為實(shí)現(xiàn)Entresto年銷(xiāo)售50億美元的目標(biāo)開(kāi)始了一系列臨床試驗(yàn)擴(kuò)大適應(yīng)癥、涉及50多個(gè)國(guó)家將歷時(shí)5年，這個(gè)名為FortiHFy的臨床計(jì)劃顧名思義共有約40個(gè)心衰（HF）試驗(yàn)。今天這個(gè)PARAGON-HF就是FortiHFy的一部分，據(jù)說(shuō)是迄今為止的一個(gè)HFpEF三期臨床試驗(yàn)。
雖然Entresto在HFrEF人群獲得了由美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國(guó)心衰學(xué)會(huì)以及歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）聯(lián)合指南的I類(lèi)推薦,但PARADIGM-HF也曾受到一些質(zhì)疑，比如參與者平均年齡較輕、腎功能障礙患者被排除等。但那個(gè)試驗(yàn)的硬傷是對(duì)照組依那普利組沒(méi)有使用批準(zhǔn)劑量，而今天這個(gè)試驗(yàn)使用了劑量的纈沙坦（160毫克bid）。200毫克Entresto含有103毫克纈沙坦，所以真正比較的是97毫克sacubitril與57毫克纈沙坦的區(qū)別。另外這個(gè)試驗(yàn)的終點(diǎn)是住院總次數(shù)而不是其它心衰試驗(yàn)常用的第一次住院時(shí)間，不知是否影響了療效數(shù)據(jù)。
心衰是個(gè)定義模糊的常見(jiàn)疾病。導(dǎo)致心衰的原因很多，但臨床表現(xiàn)都是心臟輸出率降低。HFpEF與HFrEF人數(shù)差不多、嚴(yán)重程度也差別有限，但前者到目前為止尚無(wú)藥物批準(zhǔn)上市。HFpEF聽(tīng)起來(lái)似乎不太嚴(yán)重，但左心室射血分?jǐn)?shù)正常意味著心肌無(wú)法正常舒張、實(shí)際病理更為復(fù)雜，有的醫(yī)生認(rèn)為把它叫做心肌僵硬型心衰更能反映該疾病的嚴(yán)重程度。當(dāng)然改變命名并不能加快新藥開(kāi)發(fā)的進(jìn)程，更根本的原因是這類(lèi)疾病異質(zhì)性高、病理復(fù)雜。5年前一個(gè)保鉀利尿藥螺內(nèi)酯也在這個(gè)人群失敗，當(dāng)時(shí)認(rèn)為東歐某些臨床中心數(shù)據(jù)不準(zhǔn)是原因之一。不過(guò)諾華自己的重組松弛素Serelaxin也在有相當(dāng)比例HFpEF患者參與的急性心衰試驗(yàn)中失敗，疾病本是難治可能是更核心的因素。糖尿病藥物SGLT2抑制劑Jaridance在糖尿病CVOT試驗(yàn)和真實(shí)世界研究中顯示能降低心衰患者死亡率，Jaridance有一個(gè)針對(duì)HFpEF人群的三期RCT正在進(jìn)行中。每個(gè)人心臟最后都會(huì)衰竭，希望能有藥物延緩這個(gè)終極事件的發(fā)生。
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