近日《中國心血管健康與疾病報(bào)告2023》發(fā)布，中國城市居民和農(nóng)村居民中的心臟病死亡和腦血管病死亡在迅速上升，在2021年心臟病死亡都已經(jīng)成為致死率首要原因。相對(duì)惡性腫瘤20年增長率反倒沒有心腦血管相關(guān)疾病高，基本沒有大的增長?！读~刀》（The Lancet）發(fā)表GBD 2021分析，2021年全球年齡標(biāo)化死亡的主要原因首位是缺血性心臟病。

       而心血管疾病是潛在心衰患者，目前中國人數(shù)超過3.3億人，心衰是心血管疾病終末階段，老齡化+慢性疾病高發(fā)背景下，心衰患者預(yù)計(jì)未來將持續(xù)。醫(yī)療水平提升，慢性疾病存活期延長，帶來了更大的心衰患病風(fēng)險(xiǎn)，全球心衰負(fù)擔(dān)未來將不斷加重。

       1.心衰疾病特征和分類

       心衰可分為急性心衰、慢性心衰。左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）是衡量心臟功能的指標(biāo)，表示左心室每次收縮時(shí)泵出血液的多少，依此又可以將心衰分為三種類型：射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF），其特征是心臟在收縮階段充分射出富氧血液的能力受到影響，LVEF≤40%；射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心衰（HFmrEF），是指射血分?jǐn)?shù)在41%至49%之間的患者；射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF），特征是心臟僵硬，使得左心室無法充分松弛以補(bǔ)充血液，從而導(dǎo)致充盈異常，LVEF≥50。我國心衰患病率呈逐年升高趨勢，目前患病率1.3%，現(xiàn)患人數(shù)達(dá)1370萬，其中射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF，LVEF ≤ 40%）、HFmrEF（LVEF 41% ~ 49%）和HFpEF（LVEF ≥ 50%）的患病率分別為0.7%、0.3%和0.3%。

       HFmrEF和HFpEF人群不斷增長，很快成為心衰住院患者中的大多數(shù)。該類患者住院率和死亡率與HFrEF患者相似，一半以上的患者在 5 年內(nèi)死亡。不同心衰人群的治療需求存在差異，且針對(duì)HFmrEF的隨機(jī)臨床試驗(yàn)相對(duì)較少，而HFpEF則因基礎(chǔ)心血管疾病不同及合并癥多樣，導(dǎo)致患者病理生理機(jī)制差異較大，臨床管理極具挑戰(zhàn)，且經(jīng)研究證實(shí)可改善心血管結(jié)局的藥物治療非常有限。例如，基于相關(guān)研究，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和ARNI僅在部分LVEF 45%~57%的HFpEF患者中使用以降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)；TOPCAT研究顯示，螺內(nèi)酯未能降低HFpEF患者心血管死亡、心搏驟停和心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)，僅在亞組分析中提示可降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

       心衰是一個(gè)極為復(fù)雜的疾病，其病理生理機(jī)制涉及多個(gè)方面，包括心肌細(xì)胞的功能異常、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂、血流動(dòng)力學(xué)的改變等。同時(shí)，心衰患者的個(gè)體差異也十分顯著，心衰可能因多種并發(fā)癥而變得復(fù)雜，半數(shù)以上的患者同時(shí)患有肥胖、慢性腎臟病、糖尿病、高血壓或房顫等疾病。心衰的癥狀可能包括頭暈、氣短、疲勞、睡眠障礙、胸部不適、水腫（腳和腿腫脹）以及慢性咳嗽或氣喘。心衰的危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、吸煙、既往心肌梗死和冠狀動(dòng)脈疾病。心衰機(jī)制的復(fù)雜性以及引起的并發(fā)征造成治療藥物研發(fā)的復(fù)雜性。

       2.心衰藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)

       心衰藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的選擇至關(guān)重要。20世紀(jì)70年代，心衰的治療藥物僅限于洋地黃和利尿劑，臨床主要終點(diǎn)是癥狀的改善。20世紀(jì)90年代末的大規(guī)模試驗(yàn)顯示，β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑以及血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑（SGLT2i）對(duì)HFrEF患者的生存有益，發(fā)現(xiàn)在改善癥狀、功能和運(yùn)動(dòng)耐力、住院率和安全性方面的效果是一致的。而在以往使用地 高 辛、米立農(nóng)等正性肌力藥物的研究中，雖然其可改善血流動(dòng)力學(xué)特征、癥狀和運(yùn)動(dòng)耐力，但死亡率等不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

       隨著人們認(rèn)識(shí)到心衰住院是死亡率、疾病嚴(yán)重程度和醫(yī)療負(fù)擔(dān)的最重要標(biāo)志之一，在近期的心衰臨床試驗(yàn)中，心血管原因死亡或首次因心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)。心衰藥物臨床試驗(yàn)中常常使用"時(shí)間-事件"的方法和復(fù)合終點(diǎn)。一般來說,對(duì)于復(fù)合終點(diǎn)，各個(gè)成分的權(quán)重相等。但由于非致命事件往往比死亡發(fā)生更頻繁，較不嚴(yán)重的結(jié)局(如住院)相對(duì)于較嚴(yán)重的結(jié)局(如死亡)對(duì)復(fù)合終點(diǎn)的驅(qū)動(dòng)程度更大。因此,各個(gè)組成的相對(duì)重要性權(quán)重方法必須得到優(yōu)化。至關(guān)重要的是，在復(fù)合終點(diǎn)中，死亡率增加等安全結(jié)局不應(yīng)被發(fā)病率或住院率的改善所稀釋或掩蓋。

       2018年4月19日國家藥監(jiān)局頒布《急性心力衰竭治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，規(guī)定療效終點(diǎn)指標(biāo)一般根據(jù)短期或長期療效指標(biāo)的變化來評(píng)估藥物療效。短期（從數(shù)小時(shí)到數(shù)天）療效指標(biāo)主要包括癥狀（呼吸困難）及體征的變化情況。急性心力衰竭患者死亡率（全因死亡，心血管死亡及猝死）較高，是最主要的有效性終點(diǎn)，其他有效性指標(biāo)還包括心衰惡化及因心衰惡化再次入院率、院外生存天數(shù)（存活且未住院的天數(shù)），以及NT-proBNP等生物學(xué)標(biāo)志物（目前生物學(xué)標(biāo)志物作為替代指標(biāo)的價(jià)值尚未被證實(shí)）。2023年10月30日國家藥監(jiān)局發(fā)布《治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，規(guī)定慢性心衰的主要治療目標(biāo)是降低心血管死亡率以及預(yù)防臨床狀態(tài)惡化和住院，這些目標(biāo)應(yīng)作為慢性心衰新藥開發(fā)的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。在特定患者人群中，心功能改善也可以作為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。改善慢性心衰患者的心功能、緩解癥狀和改善生活質(zhì)量具有重要意義，但因這些指標(biāo)測定難度更大且重現(xiàn)性較差，只有在達(dá)到主要治療目標(biāo)的情況下，才能合理解讀這些指標(biāo)。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改善（如左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室重構(gòu)和生物標(biāo)志物）通常作為支持性療效證據(jù)。

       2019年6月27日FDA發(fā)布《心衰藥物開發(fā)指南草案》指出，當(dāng)前，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)一個(gè)心衰新藥時(shí)，都會(huì)要求申請人提交這個(gè)藥物在致死性方面的評(píng)估結(jié)果。但FDA指出，盡管改善生存結(jié)局對(duì)于一個(gè)心衰藥物意義重大，但并不要求申請人必須證明一個(gè)藥物在改善心衰患者生存方面的益處，而是希望申請人有足夠多的證據(jù)能夠確保藥物不會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。FDA同時(shí)在指南文件中澄清說：死亡數(shù)據(jù)可以作為一個(gè)心衰新藥臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，或者安全性終點(diǎn)。當(dāng)FDA基于藥物對(duì)患者癥狀或機(jī)能的改善而做出審批決定時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)根據(jù)其他3個(gè)因素來判定申請人是否需要額外提交藥物死亡效應(yīng)方面的數(shù)據(jù)：

       1）在藥理機(jī)制相似的藥物中發(fā)現(xiàn)有死亡或其他安全性事件。

       2）試驗(yàn)設(shè)定有藥物暴露時(shí)間

       3）該藥物在與心衰高度相關(guān)人群亞組中發(fā)現(xiàn)有死亡或其他安全性事件。

       盡管FDA承認(rèn)生活質(zhì)量和發(fā)病率可以作為藥物療效的標(biāo)志，然而檢測工具是不完 美的，生活質(zhì)量的評(píng)分是主觀的，以往的研究表明KCCQ評(píng)分和其他的終點(diǎn)（如6分鐘步行距離、利鈉肽水平）是弱相關(guān)性的。

       3.心衰藥物近年研發(fā)進(jìn)展

       心衰藥研發(fā)經(jīng)歷頻繁折戟，早期獲批藥物主要針對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者（HFrEF）。2021年 2月16日，沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥^®）獲得美國FDA治療慢性心力衰竭的擴(kuò)展適應(yīng)癥批準(zhǔn)，成為全球首 個(gè)獲批用于依據(jù)指南明確診斷的兩種主要心力衰竭類型的治療藥物。適應(yīng)人群既包括射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者（HFrEF），也包括許多射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者（HFpEF）。FDA基于PARAGON-HF研究數(shù)據(jù)的再分析以及其他相關(guān)證據(jù)批準(zhǔn)該適應(yīng)癥的擴(kuò)展，實(shí)際該研究結(jié)果顯示相比纈沙坦，沙庫巴曲纈沙坦使心血管死亡和心力衰竭住院的主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低13%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.87，95%CI：0.75~1.01；P=0.06）。沙庫巴曲纈沙坦對(duì)心血管死亡（HR=0.95，95%CI: 0.79~1.16）或總死亡（HR=0.97，95%CI：0.84~1.13）沒有明顯益處。預(yù)設(shè)的亞組分析顯示，沙庫巴曲纈沙坦可降低部分LVEF為45%~57% 患者（RR=0.78，95%CI：0.64~0.95）和女性患者（RR=0.73，95%CI：0.59~0.90）的心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)。可能FDA為了解決當(dāng)時(shí)HFpEF患者無藥可醫(yī)局面批準(zhǔn)沙庫巴曲纈沙坦適應(yīng)癥擴(kuò)展，適應(yīng)癥標(biāo)簽也指出對(duì)于左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）低于正常值的患者，其獲益最為明顯，沙庫巴曲纈沙坦曾備受爭議。諾華2023年財(cái)報(bào)Entresto（諾欣妥）銷售額破60億美元，中國區(qū)業(yè)績增長17%。

       心衰藥物治療"金三角"長期占據(jù)HFrEF治療一線不動(dòng)搖，SGLT-2i問世打破了這一平衡。EMPEROR-reduced試驗(yàn)和DAPA-HF試驗(yàn)分別證實(shí)SGLT-2i藥物恩格列凈和達(dá)格列凈可以降低HFrEF(≤40%)患者心血管復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)，改善其長期預(yù)后，振奮結(jié)果引來巨大關(guān)注，隨即不久被寫入ESC最新心衰指南，與β受體阻滯劑，ACEI/ARB/ARNI，MRA組成HFrEF心衰一線新四聯(lián)用藥。不僅如此，2021年EMPEROR-Preserved試驗(yàn)率先證實(shí)恩格列凈可以顯著降低LVEF＞40%心衰患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率21%，該研究首次證實(shí)藥物治療可改善HFpEF患者人群預(yù)后，具有里程碑式意義。DELIVER試驗(yàn)則是達(dá)格列凈向HFpEF治療發(fā)起的挑戰(zhàn)，幸運(yùn)的是其同樣取得陽性結(jié)果，降低HFpEF主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)18%，證實(shí)SGLT-2i藥物在HFpEF治療領(lǐng)域的效果。在LVEF＞60%與LVEF＜60%心衰人群中達(dá)格列凈均取得相似臨床獲益，這與恩格列凈隨LVEF升高治療獲益有所減弱趨勢截然不同。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，EMPEROR-Preserved中與對(duì)照組相比全因死亡率和心血管死亡率沒有差異，KCCQ評(píng)分、生活質(zhì)量沒有變化，利鈉肽水平變化很小，突出當(dāng)前臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)選擇面臨的挑戰(zhàn)。

       近期幾個(gè)重磅藥物公布心衰臨床三期達(dá)到主要終點(diǎn)，諾和諾德經(jīng)歷近10年前利拉魯肽心衰臨床試驗(yàn)的失敗，終于換道用于HFpEF患者，在STEP HFpEF試驗(yàn)證實(shí)，與安慰劑相比，司美格魯肽2.4mg組的KCCQ-CSS 評(píng)分（評(píng)分越高，病癥越輕）提高了7.9分（16.6分 vs 8.7分，p＜0.001）；6分鐘步行距離提高20.3米（21.5米 vs 1.2米，p＜0.001）；血清CRP顯著降低（-43.5% vs -7.3%，p＜0.001）。2024年8月31日諾和諾德發(fā)布了四項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（SELECT、FLOW、STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM）事后匯總分析結(jié)果，司美格魯肽降低了心血管死亡或心力衰竭事件復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)31%，其中有5.4%（n=103/1914）的司美格魯肽組患者發(fā)生事件，而安慰劑組則有7.5%（n=138/1829）患者發(fā)生事件，兩組間具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（HR=0.69，95% CI：0.53-0.89；p=0.0045）。2024年9月20日，諾和諾德宣布2.4mg Wegovy（司美格魯肽）獲歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)（CHMP）推薦批準(zhǔn)用于治療肥胖相關(guān)射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF），神藥再續(xù)傳奇。CHMP此次推薦批準(zhǔn)主要是基于兩項(xiàng)III期研究（STEP HFpEF和STEP HFpEF-DM）的積極結(jié)果。該藥物是第一款被推薦批準(zhǔn)用于治療心衰的GLP-1藥物。司美格魯肽和替爾泊肽展開全面的較量。因?yàn)椴痪弥暗?月1日，禮來公司宣布替爾泊肽治療射血分?jǐn)?shù)保留心衰合并肥胖患者的三期臨床SUMMIT達(dá)到主要終點(diǎn)，這標(biāo)志著替爾泊肽在心衰治療領(lǐng)域的重要進(jìn)展。與安慰劑相比，替爾泊肽注射液能顯著降低肥胖射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）患者發(fā)生心衰相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)38%。9月1日，拜耳非奈利酮的FINEARTS-HF III期研究詳細(xì)結(jié)果在2024年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC）發(fā)布，結(jié)果表明：與安慰劑相比，非奈利酮顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥40%的心衰患者的心血管結(jié)局。在32個(gè)月的中位治療期中，非奈利酮將心血管死亡和總（首次和復(fù)發(fā)）心衰事件（定義為心衰住院或心衰急診）的主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低16%（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低，RR為0.84 [95% CI, 0.74-0.95; p=0,0072] ）。非奈利酮成為首 個(gè)在III期研究中被證實(shí)對(duì)常見心衰有確切心血管療效的MR拮抗劑。基于上述積極結(jié)果，公司計(jì)劃與美國FDA 討論遞交監(jiān)管申請，擴(kuò)展非奈利酮的適應(yīng)癥。值得注意的是該研究中心血管死亡和全因死亡的降幅均沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，心衰惡化事件（無論按照全部事件計(jì)算還是按照首次事件計(jì)算）和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而其他次要終點(diǎn)，如KCCQ-TSS、NYHA、腎臟復(fù)合終點(diǎn)、全因死亡的改變，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步顯示了心衰藥物研發(fā)的復(fù)雜性。

       4.展望

       從以往獲批的心衰藥物臨床結(jié)果來看，主要終點(diǎn)獲益絕 對(duì) 值不高，很多藥物次要終點(diǎn)無獲益，還存在非常大未滿足的臨床需求。心衰疾病的復(fù)雜性、患病人群的復(fù)雜性造成臨床試驗(yàn)研究及結(jié)果的復(fù)雜性，對(duì)藥物臨床獲益的考量也需要思考，對(duì)于病情較重、功能嚴(yán)重受限或住院的患者，可能會(huì)選擇以生命質(zhì)量取代生命長度 (即一種藥物治療可能改善癥狀、功能和生活質(zhì)量，但對(duì)生存率沒有顯著影響，甚至可能降低生存率)，同時(shí)需要減少臨床試驗(yàn)變異性和提高準(zhǔn)確性，而這對(duì)檢查方法和工具提出挑戰(zhàn)。期待革命性的心衰治療重磅藥物的到來。

       參考資料

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