7月31日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布《生物類似藥研發(fā)相關(guān)問題問與答》，CDE方面表示，隨著國內(nèi)生物類似藥研發(fā)的不斷深入，相關(guān)研究單位通過溝通交流咨詢的生物類似藥相關(guān)技術(shù)問題也顯著增多，經(jīng)過系統(tǒng)梳理，就比較集中和普遍的問題以及監(jiān)管考慮進(jìn)行了針對性總結(jié)。

       圍繞“適用范圍、研發(fā)策略、參照藥、免疫原性對比試驗(yàn)、臨床比對研究、適應(yīng)癥外推、說明書撰寫”等問題“七問七答”，業(yè)內(nèi)看到的絕不僅僅是如何開展生物類似藥研發(fā)的具體要求，背后體現(xiàn)出對于復(fù)雜藥物和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新之間的科學(xué)監(jiān)管考量，更加值得重視。

       明確適用范圍

       驗(yàn)證相似性為基礎(chǔ)

       自2015年2月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》以來，目前國內(nèi)已有多個(gè)治療用生物制品按生物類似藥申報(bào)，并已有產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市。

       生物類似藥的市場成功，客觀上與建立一個(gè)強(qiáng)大的生態(tài)系統(tǒng)密切相關(guān)，該生態(tài)系統(tǒng)能夠在嚴(yán)格監(jiān)管基礎(chǔ)上，向醫(yī)生和患者提供這種新型治療類別的產(chǎn)品。中國雖然在生物類似藥的全球舞臺上稍顯“遲到”，但這種后發(fā)奮進(jìn)同時(shí)也是一個(gè)優(yōu)勢，因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)政策尺度、環(huán)境和產(chǎn)業(yè)鏈上下游參與者都將受益于歐美日韓同行的經(jīng)驗(yàn)。

       監(jiān)管層面，不同監(jiān)管方式對尋求全球生物類似藥研發(fā)的企業(yè)產(chǎn)生的影響不同。當(dāng)翻閱美國FDA指南和歐洲EMA指南時(shí)，可能觀察到一系列要求的差異，諸如標(biāo)準(zhǔn)偏差、藥代動力學(xué)（PK）、轉(zhuǎn)換試驗(yàn)、臨床終點(diǎn)和統(tǒng)計(jì)方法等。

       技術(shù)層面，與合成的小分子化學(xué)藥相比，生物藥在分子大小上要大百倍至上千倍。更為關(guān)鍵的是，生物藥的分子結(jié)構(gòu)要遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜。比如蛋白類藥，有一級結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）、二級結(jié)構(gòu)（如α螺旋、β折疊等）以及更復(fù)雜的三級結(jié)構(gòu)。有些生物藥，蛋白分子間三級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定結(jié)合還會形成四級結(jié)構(gòu)。

       更為復(fù)雜的是，在生物合成后這些生物藥的結(jié)構(gòu)通常會有翻譯后修飾（即PTM），包括糖基化、磷酸化等。而這些修飾，不同批次的生物藥也會不盡相同。這些變化對于生物藥的生物活性可能是很關(guān)鍵的。

       在最新發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)相關(guān)問題問與答》中，“生物類似藥的適用范圍”被列為第一個(gè)需要明確的問題：適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品；候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同；建議使用與參照藥類似的宿主細(xì)胞和表達(dá)體系，因?yàn)椴煌募?xì)胞類型會影響翻譯后修飾的模式，如糖基化等。

       臨床替代機(jī)會

       關(guān)注中國市場活力

       生物制藥轉(zhuǎn)型升級是提振醫(yī)藥工業(yè)的重要出路，考慮到中國藥品監(jiān)管環(huán)境在過去幾年取得的顯著改善，業(yè)內(nèi)認(rèn)為仿制藥和生物類似藥提供了極具吸引力的醫(yī)療需求解決方案。

       事實(shí)上，歐洲最早采用生物類似藥的一個(gè)關(guān)鍵因素正是其良好的產(chǎn)業(yè)生態(tài)，諸如部分北歐國家擁有世界領(lǐng)先的生物類似藥使用率，這得益于當(dāng)?shù)卣袠?biāo)系統(tǒng)和鼓勵(lì)醫(yī)生主導(dǎo)“處方替換”的國家政策；2009年，美國出臺了《BPCI法案》，該法案為生物類似藥提供了監(jiān)管批準(zhǔn)途徑——公共保健服務(wù)（PHS）法案351（k）。

       在1997年金融危機(jī)后，韓國政府將生物制品產(chǎn)業(yè)定位為新的支柱產(chǎn)業(yè)并大力扶持，并采取了促進(jìn)一流研究機(jī)構(gòu)的研究人員創(chuàng)業(yè)，對民營企業(yè)開放生物制品技術(shù)開發(fā)設(shè)施等措施；2009 年日本藥品與食品安全局（ Pharmaceutical and Food Safety Bureau，PFSB） 發(fā)布多項(xiàng)涉及生物類似藥研發(fā)注冊、審評審批、藥品命名等事項(xiàng)的指導(dǎo)文件，為加速生物類似藥的研發(fā)上市提供了良好契機(jī)。

       業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，創(chuàng)新療法的需求從未像現(xiàn)在這樣大，尤其是在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域。伴隨大量轟動一時(shí)的生物制劑將于2019年-2025年專利到期，品牌/原研產(chǎn)品不斷上升的成本，令全行業(yè)看到了臨床替代的機(jī)會。“綜合上述因素，到2022年中國生物類似藥市場規(guī)模將達(dá)到150億元，到2030年將達(dá)到約500億元。是時(shí)候系好安全帶、腳踩油門，踏上生物類似藥的快車道了。”

       IDG和白橡樹咨詢聯(lián)合發(fā)布的《EXECUTIVE INSIGHTS：BIOSIMILARS IN CHINA》報(bào)告顯示：2013年-2017年，NMPA批準(zhǔn)的生物制劑NDAs從6個(gè)增加到29個(gè)，生物制劑INDs從78個(gè)增加到227個(gè)（腫瘤候選藥物占總數(shù)的42%）。復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗是中國批準(zhǔn)的第一個(gè)生物類似藥物，國內(nèi)企業(yè)處在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床階段的生物類似藥研發(fā)管線產(chǎn)品已經(jīng)相當(dāng)廣泛，僅以貝伐珠單抗為例，至少有9家中國制造商處于研發(fā)后期階段（Ⅲ期臨床或NDA）。

       附件>>>

       生物類似藥研發(fā)相關(guān)問題問與答

       自2015年2月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》以來，截至目前國內(nèi)已有多個(gè)治療用生物制品按生物類似藥申報(bào)，并已有產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市。隨著國內(nèi)生物類似藥研發(fā)的不斷深入，相關(guān)研究單位通過溝通交流咨詢的生物類似藥相關(guān)技術(shù)問題也顯著增多。經(jīng)過系統(tǒng)梳理，現(xiàn)就比較集中和普遍的問題以及我們當(dāng)前的考慮總結(jié)如下：

       生物類似藥的適用范圍？

       答：適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同。建議使用與參照藥類似的宿主細(xì)胞和表達(dá)體系，因?yàn)椴煌募?xì)胞類型會影響翻譯后修飾的模式，如糖基化等。

       如果使用不同于參照藥的表達(dá)體系，需進(jìn)行充分的藥學(xué)比對研究證明所表達(dá)的蛋白具有相同的氨基酸序列、相當(dāng)?shù)母呒壗Y(jié)構(gòu)和翻譯后修飾以及生物學(xué)活性；如果生物類似藥候選藥與參照藥進(jìn)行藥學(xué)比較后，發(fā)現(xiàn)二者之間翻譯后修飾程度和類型上有差異，還須對安全性和有效性潛在的影響進(jìn)行論證。如果候選藥采用新的表達(dá)系統(tǒng)，通常會增加糖基化模式的差異和新的工藝相關(guān)雜質(zhì)，還應(yīng)考慮對臨床免疫原性的影響問題。

       生物類似藥的整體研發(fā)策略？

       答：類似藥研發(fā)的總體思路是以比對試驗(yàn)證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。應(yīng)采用逐步遞進(jìn)的順序，分階段開展藥學(xué)、非臨床、臨床比對試驗(yàn)。

       完成前期藥學(xué)和非臨床比對研究后，建議申辦方與中心開展pre-IND溝通交流，明確后續(xù)的研究內(nèi)容和研究設(shè)計(jì)。建議臨床研究階段應(yīng)先進(jìn)行PK比對研究，在完成PK研究后建議與中心進(jìn)行溝通交流，經(jīng)初步評估具有PK等效性后，再開展頭對頭的療效和安全性比對研究。

       參照藥的選擇和來源？

       答：參照藥應(yīng)選擇在國內(nèi)上市銷售的原研藥，研發(fā)過程中各階段所使用的參照藥，應(yīng)盡可能使用相同產(chǎn)地來源的產(chǎn)品。

       對不能通過商業(yè)途徑在國內(nèi)獲得的，可以考慮其他合適的途徑，但應(yīng)增加不同來源參照藥的橋接比對研究或提供不同來源參照藥之間可比的證據(jù)，同時(shí)關(guān)注原液的來源。

       申請人應(yīng)盡可能選擇已在我國獲批進(jìn)口注冊或臨床試驗(yàn)的原研藥作為生物類似藥臨床試驗(yàn)用參照藥。為保護(hù)受試者安全，對申請人擬選擇與在我國獲批進(jìn)口注冊或臨床試驗(yàn)產(chǎn)地不一致的同一企業(yè)的原研藥品作為參照藥的，在臨床試驗(yàn)開始前，應(yīng)提供不同產(chǎn)地原研藥之間可比的證據(jù)或按照我國藥品監(jiān)管部門關(guān)于生物類似藥研究與評價(jià)的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，開展不同產(chǎn)地原研藥品的比對研究并證明二者可比后，以補(bǔ)充申請方式提交國家藥監(jiān)局藥品審評中心。待國家藥監(jiān)局藥品審評中心審評認(rèn)可后，申請人方可將未獲批產(chǎn)地的原研藥用于臨床試驗(yàn)。申請人在研發(fā)的各個(gè)階段開展相似性比較研究所選擇的參照藥應(yīng)為同一產(chǎn)地產(chǎn)品。

       免疫原性比對試驗(yàn)的一般考慮？

       答：建議申辦方在所有臨床研究（包括人體PK或PD研究）中收集全部受試者免疫原性的數(shù)據(jù)。

       根據(jù)不同產(chǎn)品的免疫原性特征設(shè)定合理的取樣時(shí)間點(diǎn)和隨訪期限，需考慮療程的持續(xù)時(shí)間、制劑藥代動力學(xué)特征以及體液免疫反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間等因素。建議結(jié)合具體品種與CDE進(jìn)行討論。

       生物類似藥和參照藥間任何的免疫應(yīng)答差異都應(yīng)引起重視，并結(jié)合具體情況分析導(dǎo)致差異的原因、對有效性及安全性的影響等。

       如何確定生物類似藥臨床比對研究的等效性界值？

       答：生物類似藥臨床療效比較研究中，需要合理選擇比值或差值作為主要終點(diǎn)指標(biāo)的效應(yīng)量。等效性界值一般基于原研產(chǎn)品療效的置信區(qū)間進(jìn)行估算，并結(jié)合臨床意義進(jìn)行確定。原研產(chǎn)品的療效通常依據(jù)于原研產(chǎn)品與標(biāo)準(zhǔn)治療（或安慰劑）隨機(jī)對照優(yōu)效性研究的Meta分析結(jié)果。納入Meta分析文獻(xiàn)的選擇、分析結(jié)果的利用等需要綜合考慮目標(biāo)適應(yīng)癥國內(nèi)外臨床實(shí)踐、種族差異、樣本量可行性等因素。

       生物類似藥適應(yīng)證的外推需考慮那些方面？

       答：參照藥已在國內(nèi)獲批多個(gè)適應(yīng)癥的，如果候選藥通過比對研究證實(shí)了與參照藥臨床相似，可以考慮外推至參照藥的其他適應(yīng)癥。適應(yīng)癥外推需根據(jù)品種特點(diǎn)和相似性研究數(shù)據(jù)的充分性個(gè)案化考慮。

       外推的適應(yīng)癥，應(yīng)當(dāng)是臨床相關(guān)的病理機(jī)制和/或有關(guān)受體相同，且作用機(jī)理以及靶點(diǎn)相同的；臨床比對試驗(yàn)中，選擇了合適的適應(yīng)癥，并對外推適應(yīng)癥的安全性和免疫原性進(jìn)行了充分的評估。

       申請人須提供充分的科學(xué)證據(jù)以支持適應(yīng)癥外推的申請。

       與參照藥進(jìn)口說明書相比，生物類似藥說明書撰寫的注意事項(xiàng)？

       答：生物類似藥說明書的撰寫應(yīng)當(dāng)以不影響臨床使用和有利于上市后安全性監(jiān)測為基本考慮。

       目前，建議在說明書首頁頁眉添加，例如：“類似藥商品名（XYZ單抗）是參照藥商品名（XYZ單抗）的生物類似藥”；首頁頁腳添加生物類似藥的定義：“生物類似藥是指支持此生物制品獲得上市批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)已證明該生物制品與國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的參照藥高度相似，并且沒有臨床意義上的差異。本品說明書與原研產(chǎn)品說明書保持一致。”

       生物類似藥說明書中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)體現(xiàn)有效性和安全性，而不是體現(xiàn)相似性。生物類似藥說明書中名稱的使用需注意參照藥商品名、類似藥商品名與通用名的差別。在引用參照藥臨床研究數(shù)據(jù)時(shí)，建議使用參照藥的通用名而非商品名。