近日，化藥合成杰作“甲磺酸艾日布林”（以下簡稱"艾日布林"）獲我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過至少兩種化療方案（包括蒽環(huán)類和紫杉類）的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，為中國乳腺癌化療領(lǐng)域帶來了新的治療格局，同時(shí)也為患者帶來了更多治療選擇。
艾日布林的艱難合成路
1986年，日本科學(xué)家從海綿Halichondria okadai中分離出了一種只包含C、H、O原子的聚醚大環(huán)內(nèi)脂類化合物。他們把這種結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜的天然產(chǎn)物命名為軟海綿素B（Halichondrin B）。
很快軟海綿素B強(qiáng)大的體外抗腫瘤活性引起了學(xué)術(shù)界和制藥公司的關(guān)注。為了克服從自然界中僅能提取極少量軟海綿素B的難題，研究人員決定采用全合成的方法。事實(shí)證明軟海綿素B的分子結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，給之后的純化過程帶來了重重障礙。盡管如此，藥物化學(xué)家們依然于1992年實(shí)現(xiàn)了軟海綿素B的全合成。
軟海綿素B結(jié)構(gòu)式
隨后通過對(duì)軟海綿素B的化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行衍生化以及經(jīng)過一系列結(jié)構(gòu)修飾之后，終于得到了比軟海綿素B分子尺寸更小、合成難度更低、成藥性更好的化合物艾日布林。
艾日布林結(jié)構(gòu)式
乳腺癌化療藥物現(xiàn)狀
近兩年來，乳腺癌靶向藥物在中國內(nèi)地呈井噴式獲批上市，從HER2靶點(diǎn)的帕妥珠單抗，TKI類的吡咯替尼，再到CDK4/6抑制劑哌柏西利，為臨床醫(yī)生和患者帶來了更多的治療選擇和希望。相較于靶向和免疫治療的熱潮，化療新藥的研發(fā)有所遲滯，自從2013年白蛋白結(jié)合型紫杉醇上市以來鮮有新藥問世。如今，艾日布林的上市將為乳腺癌化療帶來新的治療格局。
艾日布林獲批的臨床依據(jù)
304研究是一項(xiàng)多中心、開放性、隨機(jī)、平行對(duì)照的III期臨床研究，旨在評(píng)價(jià)艾日布林相比長春瑞濱對(duì)我國局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者的療效及安全性。
從2013年9月26日至2015年5月19日，研究共納入來自我國35家中心的既往接受過2~5種化療方案（包括蒽環(huán)類和紫衫類）的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者530例，按1:1隨機(jī)接受艾日布林（1.4mg/m?，靜脈注射，第1、8天，n=264）或長春瑞濱（25mg/m2，靜脈注射，第1、8、15天，n=266）治療，每21天一個(gè)周期。兩組患者基線特征均衡。
研究的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）。
結(jié)果顯示與長春瑞濱治療相比，艾日布林PFS獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性改善，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低20%，并且ORR顯著高于長春瑞濱（30.7% vs 16.9%）、臨床獲益率（CBR）和疾病控制率（DCR）均顯著提高（CBR，38.6% vs 23.3%；DCR，49.2% vs 33.1%）。
艾日布林與長春瑞濱相比顯著延長PFS
安全性方面，兩組不良事件發(fā)生率相似，但艾日布林組因不良事件導(dǎo)致治療終止、劑量調(diào)整、錯(cuò)過治療和劑量延遲的患者比例更少。
艾日布林的獨(dú)特機(jī)制使其區(qū)別于其他化療藥
艾日布林是一種非紫杉烷類微管蛋白抑制劑，與紫杉和長春花堿類微管蛋白抑制劑不同的是，艾日布林具有特殊的作用機(jī)制，使得艾日布林對(duì)紫杉耐藥后患者依然有效；艾日布林還有非細(xì)胞毒效應(yīng)，包括血管重塑，增加其他藥物在腫瘤微環(huán)境中的灌注，對(duì)其他藥物起到增效作用，以及逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的表皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等。
從軟海綿素B的全合成，到結(jié)構(gòu)改造得到艾日布林，再到艾日布林的工業(yè)化生產(chǎn)，學(xué)術(shù)界以及制藥公司的科學(xué)家通過20多年的探索才將來源于海洋的天然產(chǎn)物變成了能夠治療癌癥的藥物。
艾日布林的成功上市體現(xiàn)了制藥公司化學(xué)合成以及工業(yè)化生產(chǎn)所能夠達(dá)到的新高度。也給中國臨床醫(yī)生帶來更多的診療思路和選擇，希望在未來的臨床實(shí)踐中，新型化療藥物艾日布林可以給乳腺癌患者帶來新的希望。
參考來源：
1. Yuan P, et al. Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer: A randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2019 May;112:57-65；
2. Cortes J,et al. Eribulin mesylate: a promising new antineoplastic agent for locally advanced or metastatic breast cancer. Future Onco1. 2011 Mar;7(3):355-64；
3. Towle MJ,et al. Eribulin induces irreversible mitotic blockade: implications of cell-based pharmacodynamics for in vivo efficacy under intermittent dosing conditions.Cancer Res. 2011 Jan 15;71(2):496-505；
4. Ito K,et al. Antitumor effects of eribulin depend on modulation of the tumor microenvironment by vascular remodeling in mouse models. Cancer Sci. 2017 Nov;108(11):2273-2280.
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