【新聞事件】: 2019年9月27日Enanta公布了其FXR激動(dòng)劑EDP-305 在一個(gè)叫做ARGON-1的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)招募132位有病理確認(rèn)NASH患者或NASH指標(biāo)轉(zhuǎn)氨酶、脂肪肝偏高的糖尿病患者，比較兩個(gè)劑量（1、2.5毫克）EDP-305 用藥12周對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平和脂肪肝的影響。高劑量組降低28 U/L，與安慰劑組15 U/L的區(qū)分勉強(qiáng)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著（p=0.049）、達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。 主要二級(jí)終點(diǎn)、脂肪肝下降高劑量組也顯示療效，45%患者降低至少30%、平均下降31%，安慰劑組下降12%。高劑量組也顯著降低下游蛋白C4、FGF-19水平，顯示FXR介導(dǎo)療效。但高劑量組也有47%患者發(fā)生嚴(yán)重瘙癢，21%因此退組。ENTA今天股票下滑15%。
【藥源解析】: EDP-305不僅比ICPT的首創(chuàng)藥物奧貝膽酸活性高20倍，而且因?yàn)槭莻€(gè)非膽酸類(lèi)FXR受體激動(dòng)劑號(hào)稱(chēng)選擇性更好，所以業(yè)界期待這個(gè)臨床能顯示一定王者風(fēng)范。結(jié)果不僅療效勉強(qiáng)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，而且與12周奧貝膽酸改善ALT療效幾乎一致。安全性也看不出太大優(yōu)勢(shì)，雖然LDL升高不如奧貝膽酸嚴(yán)重，但瘙癢這個(gè)最重要副作用比奧貝膽酸最高劑量長(zhǎng)期用藥（72周）數(shù)據(jù)還要差（23%）、退組率也高于奧貝膽酸三期臨床用藥18個(gè)月的9%。今天這個(gè)試驗(yàn)不僅看不出EDP-305優(yōu)勢(shì)，而且令整個(gè)FXR受體激動(dòng)劑與瘙癢的關(guān)聯(lián)更加牢固。EDP-305比奧貝膽酸晚了3年以上，如果不能能顯示BIC沖勁則前景有限。雖然比其它兩個(gè)FXR激動(dòng)劑Tropifexor、Cilofexor療效略好，但更可能是因?yàn)閯┝窟x擇差異、因?yàn)檫@兩個(gè)藥物的副作用也略低。
常言道男怕入錯(cuò)行、女怕嫁錯(cuò)郎，F(xiàn)XR雖然可能產(chǎn)生第一個(gè)NASH藥物、但這個(gè)家族藥物因一般療效和較嚴(yán)重副作用更可能是個(gè)過(guò)渡性藥物。瘙癢看來(lái)是個(gè)機(jī)理相關(guān)副作用，難以通過(guò)提高活性和選擇性解決。ENTA還有一個(gè)活性更高的后續(xù)藥物，但如果瘙癢不是來(lái)自脫靶副作用也難以擴(kuò)大治療窗口、除非能做到組織特異性遞送。這也可能是ENTA準(zhǔn)備繼續(xù)投入EDP-305這個(gè)平庸藥物馬上開(kāi)始2b 階段臨床的原因，盡管部分投資者質(zhì)疑這個(gè)決策。NASH雖然也被認(rèn)為是個(gè)嚴(yán)重疾病、將成為肝硬化和肝移植的主要誘因，但在沒(méi)有嚴(yán)重癥狀之前患者難以承受影響生活質(zhì)量的副作用、尤其是在沒(méi)有顯示緩解脂肪肝能降低肝硬化風(fēng)險(xiǎn)之前。這是常見(jiàn)大眾病與致命專(zhuān)科病藥物的關(guān)鍵區(qū)別，當(dāng)然EDP-305更近期的任務(wù)是要顯示能緩解纖維化。
ENTA和吉利德類(lèi)似都是因?yàn)楸嗡幬锏某晒捅问袌?chǎng)的消失繼續(xù)肝病藥物開(kāi)發(fā)，而NASH是主要市場(chǎng)潛力最大的肝病。當(dāng)然吉利德更財(cái)大氣粗，在NASH的布局要全面、深入得多。現(xiàn)在NASH最有潛力的機(jī)理應(yīng)該算甲狀腺beta受體激動(dòng)劑，兩個(gè)主要產(chǎn)品resmetirom和VK2809都顯示較強(qiáng)緩解脂肪肝療效、而且副作用相對(duì)輕微。另一類(lèi)比較接近上市的是PPAR激動(dòng)劑，但這也是與FXR類(lèi)似的核受體、療效和安全性也都一般。Genfit剛剛將其領(lǐng)先藥物Elafibranor三期臨床的中期分析推遲到明年一季度。其它機(jī)理藥物現(xiàn)在前景更模糊，難以短期內(nèi)明朗化。NASH的市場(chǎng)潛力也難以準(zhǔn)確估計(jì)，大眾病藥物因?yàn)榛颊弑姸嗨袁F(xiàn)在支付部門(mén)異常小心。EDP-305雖然達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)，但離從FXR中脫穎而出、代表FXR與其它機(jī)理競(jìng)爭(zhēng)、代表NASH從支付大鍋中分一杯羹還有漫長(zhǎng)的路要走。
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