腫瘤，迥異的發(fā)病機(jī)制、僅次于心血管的高死亡率，成為了研發(fā)的風(fēng)口、市場的主流。市場容量2017年首破千億，無藥能及；整體年增幅12%，遠(yuǎn)高于平均值的6%，備受矚目。

       而腫瘤市場中熱門靶點無疑又是其中的佼佼者，在臨床療效、市場表現(xiàn)都表現(xiàn)卓越，受到了患者、專業(yè)人士的青睞。

       上一期我們盤點了腫瘤市場十大熱門靶向藥物和療法（上）中的（PD-1抑制劑、HER2抑制劑、CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、VEGF/VEGFR抑制劑），這一期我們著重介紹（CAR-T療法、EGFR抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑與ADC抗體偶聯(lián)藥物），了解它們的作用機(jī)制、臨床療效、市場走向……

       一

       CAR-T療法

       CAR-T，全稱chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法；原理是通過在T細(xì)胞表面表達(dá)嵌合抗原受體，改變淋巴細(xì)胞的特異性和功能。

       腫瘤細(xì)胞能夠降低抗原的表達(dá)等方式，使得T細(xì)胞無法通過人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）依賴的方式被激活，從而腫瘤能夠達(dá)到免疫逃逸，進(jìn)而發(fā)展成惡性腫瘤。CAR-T療法就是通過生物技術(shù)手段，在T細(xì)胞表達(dá)出能夠特異性識別腫瘤抗原的抗體，從而能夠激活人體免疫系統(tǒng)對于腫瘤細(xì)胞的殺傷。CAR-T療法憑借在血液瘤極高的響應(yīng)率，甚至達(dá)到了完全治愈，成為了眾多藥企布局的焦點。

       由于CAR-T療法的高靈敏度，和傳統(tǒng)抗體藥物相比，靶向/脫靶**會導(dǎo)致更為嚴(yán)重的毒副作用，因此，CAR-T治療的靶點需要尋找更為嚴(yán)格的腫瘤特異性抗原作為靶點，如CD19、CD20、HER2、BCMA、EGFR等。

       整體發(fā)展來看，第二代CARs結(jié)合了激活和共刺激信號，如CD28、4-1BB等，彌補(bǔ)了第一代缺乏共刺激信號，CAR-T細(xì)胞卻無法有效擴(kuò)增，療效不佳的問題，第二代CARs是如今研發(fā)的主流。諾華和吉利德的CAR-T療法都是基于第二代CARs。

       第三代CARs相比第二代多結(jié)合了一個共刺激信號，主要是為了彌補(bǔ)第二代CAR在T細(xì)胞增殖和持續(xù)性無法兼?zhèn)涞膯栴}。第四代CARs在保留了第三代兩個共刺激和激活信號的基礎(chǔ)上，還進(jìn)一步引入了分泌細(xì)胞因子的基因，來進(jìn)一步增強(qiáng)對腫瘤的殺傷作用。

       雖然CAR-T療法目前在血液瘤表現(xiàn)出了顯著的療效優(yōu)勢，不過在臨床使用和市場擴(kuò)展方面依舊存在不小的問題。

       1、CAR-T治療由于過度激活免疫系統(tǒng)，容易引起較為嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴毒副作用。

       2、治療實體瘤方面，目前發(fā)現(xiàn)的新靶點還存在不同的缺陷。

       3、腫瘤細(xì)胞除了降低腫瘤抗原的表達(dá)，同時還會在腫瘤的微環(huán)境中抑制T細(xì)胞的活化，這也是實體瘤發(fā)展緩慢的原因。

       4、目前CAR-T療法使用的都是自體細(xì)胞，導(dǎo)致制備流程上的困難和不同患者之間的療效差異性，治療費用高昂。

       作為新興的細(xì)胞療法，CAR-T療法的上市可謂是一波三折，幾近夭折。不過極高的響應(yīng)率也吸引著眾多藥業(yè)的介入，如何擴(kuò)展適應(yīng)癥、選取合適的靶點、工藝成熟、降低治療費用將成為CAR-T療法未來需要解決的問題。

       二

       EGFR抑制劑

       EGFR 是非小細(xì)胞 肺癌（NSCLC）最常見的突變驅(qū)動基因，大約17%的NSCLC患者會發(fā)生EGFR突變，中國等亞洲國家突變概率更是高達(dá)30%以上。除去目前在成藥徘徊未果的KRAS突變外，EGFR 突變目前是NSCLC最為重要的驅(qū)動基因。

       EGFR突變主要發(fā)生在18-21號外顯子，其中19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的L858R點突變是最常見的突變亞型，占所有突變類型的90%，針對于上述EGFR突變研發(fā)的第一代EGFR抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺幔?。

       大部分患者臨床給藥1-2年后會出現(xiàn)抗藥性，這也是一代抑制劑最大的bug。其中，抑制劑結(jié)合的氨基酸片段發(fā)生了T790M突變，導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生，占比為50%。

       根據(jù)一代藥物導(dǎo)致E790M突變情況研發(fā)的第二、三代抑制劑，其設(shè)計思路與作用機(jī)制迥異，相差甚遠(yuǎn)。

       第二代開發(fā)的邏輯是：如果藥效更好，或許耐藥性會出現(xiàn)更晚。因此第二代EGFR抑制劑采用了共價結(jié)合的方式對EGFR進(jìn)行不可逆的抑制。雖然第二代藥物抑制作用更好，不過并沒有解決T790M耐藥突變的問題。

       三代EGFR抑制劑奧希替尼除了能夠解決T790M突變耐藥突變的情況；還能靶向EGFR基因突變（包括18，19，21突變），扮演一代抑制劑的角色；同時奧希替尼具有更好的選擇性，對野生型的EGFR蛋白作用弱，皮疹等副作用更?。蛔顬殛P(guān)鍵的是，它還對于腦轉(zhuǎn)移有效。

       市場表現(xiàn)來看，一代EGFR抑制劑市場由于吉非替尼和鹽酸厄洛替尼專利到期導(dǎo)致競爭加劇，略顯疲態(tài)，不復(fù)當(dāng)年之勇。全球最為暢銷的鹽酸厄洛替尼連年下跌，2018年更是大跌36%，銷售額僅為5.49億美元；在中國銷售最佳的吉非替尼目前來看沖擊不大；貝達(dá)的?？颂婺嵩趲状蝺r格調(diào)整后，2018年稍有回暖，不過隨著國內(nèi)仿制藥相繼上市，增長也難以為繼。

       2018年9月批準(zhǔn)上市的達(dá)克替尼無疑憑借其臨床療效的優(yōu)勢，顯著提高了PFS（progression-free survival）(14.7 vs. 9.2個月)，也是目前首個顯著提高OS（overall survival）的抑制劑 (34.1 vs. 26.8個月)，有望取代一代抑制劑的一線治療地位。

       憑借多個大規(guī)模III期臨床試驗的優(yōu)秀數(shù)據(jù)，三代抑制劑奧希替尼已經(jīng)成為了一線用藥的首選。療效上的優(yōu)勢、競爭者的缺乏、一線用藥的首選，奧希替尼在未來數(shù)年間將保持高速增幅。根據(jù)Evaluate Pharma公司的預(yù)測，奧希替尼有望在2024年躋身腫瘤藥物TOP10榜單，拿下近40億美元的佳績。

       三

       ALK抑制劑

       EML4-ALK基因融合是繼EGFR基因突變后又一大的致癌突變。EML4-ALK基因融合在白種和中國NSCLC患者中的表達(dá)陽性率分別為5%和3.3%-6.1%。

       雖然相比于EGFR突變, ALK突變頻率更低，但是ALK突變后藥物耐藥性和副作用更小，患者整體治療效果更好，因此ALK突變也被譽(yù)為NSCLC領(lǐng)域的“鉆石突變”。目前已有五款藥物上市，包括一代ALK抑制劑克唑替尼、二代ALK抑制劑3個、最新上市的勞拉替尼。

       克唑替尼是首個口服ALK抑制劑，同時也是c-Met和ROS1抑制劑?？梢酝瑫r用于治療ALK陽性和ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

       和EGFR抑制劑類似：

       1、 ALK抑制劑相比之前的標(biāo)準(zhǔn)療法，整體療效更好。

       2、患者通常在一年使用后會出現(xiàn)耐藥突變，其中最主要的耐藥機(jī)制是ALK的繼發(fā)突變。

       3、不容易透過血腦屏障，對于腦轉(zhuǎn)移的效果不佳。

       第二代ALK抑制劑活性更好，同時在正常人體組織里ALK蛋白沒有EGFR蛋白表達(dá)那么多，所以二代ALK抑制劑的臨床使用更加廣泛。其中代表抑制劑-鹽酸艾樂替尼在療效上全面碾壓克唑替尼。中位PFS：阿來替尼vs.一線標(biāo)準(zhǔn)克唑替尼（34.8 vs. 10.9個月），鹽酸艾樂替尼的橫空出世，讓ALK突變的非小細(xì)胞肺癌真正成為了可控的慢性病。羅氏一舉反超輝瑞公司，成為了ALK+NSCLC市場的霸主。

       然而輝瑞公司并沒有坐以待斃，2018年推出了第三代ALK抑制劑勞拉替尼，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，幾乎可克服所有耐藥突變，具有較強(qiáng)的血腦屏障透過能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。

       接下來幾年的時間里，ALK市場都將是輝瑞與羅氏公司的交相輝映，藥物療效與市場增長空間不大。

       四

       PARP抑制劑

       BRCA和PARP都是人體細(xì)胞修復(fù)DNA突變最為主要的兩個基因，如果細(xì)胞兩個基因都缺失就會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，兩個中有一個出現(xiàn)問題，細(xì)胞可以存活下來，變得格外依賴另外一個。

       腫瘤細(xì)胞一方面需要足夠多的基因突變來積累其生長優(yōu)勢，因此需要突變BRCA這樣的修復(fù)基因，另一方面，腫瘤也需要DNA修復(fù)的能力，要不然積累好的突變優(yōu)勢很容易丟失、同時進(jìn)入細(xì)胞凋亡進(jìn)程中。

       所以帶有BRCA突變的腫瘤細(xì)胞對于PARP格外的依賴，對于PARP抑制劑就格外敏感。PARP抑制劑也憑借其臨床優(yōu)勢，成為了最近幾年比較火熱的研究靶點領(lǐng)域，目前已有四款PARP抑制劑上市。

       除了最初BRCA突變的卵巢癌這個適應(yīng)癥，奧拉帕利攻陷了BRCA突變的三陰性乳腺癌，上述我們提及到三陰性乳腺癌存在發(fā)病率高、療效不佳等問題，連PD-1抑制劑多次III期實驗都以失敗告終。這次的BRCA突變的HER2-乳腺癌也讓PARP抑制劑市場迎來了爆發(fā)，2017年免疫巨頭默沙東更是用85億美元獲得奧拉帕利一半的所有權(quán)。

       五

       ADC（抗體偶聯(lián)藥物）

       抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-drug conjugate, ADC）是通過化學(xué)鍵將具有生物活性的細(xì)胞毒 藥物連接到特異性的單克隆抗體上，特異性單克隆抗體可作為載體將細(xì)胞毒  藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)細(xì)胞中發(fā)揮作用的一類藥物。

       ADC同時兼具了生物藥與化療藥物的特點：具有細(xì)胞毒 藥物殺傷力強(qiáng)大的特點，又偶聯(lián)了高度特異性的重組單克隆抗體，特異性高、不容易產(chǎn)生抗藥性、半衰期長。

       ADC結(jié)構(gòu)由抗體、連接物linker、小分子藥物三部分組成?？贵w藥物以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的抗原HER2、EGFR、CD20、BCMA等為靶點?；瘜W(xué)藥物通過連接區(qū)和抗體偶聯(lián)在一起，目前使用的化學(xué)藥物主要有三種，微管蛋白抑制劑、DNA小溝抑制劑(烯二炔類抗生素)和其它一些類別，這些化學(xué)藥物與傳統(tǒng)的化療藥物相比，前者對癌細(xì)胞具備更強(qiáng)的殺傷效力。

       目前ADC藥物仍有幾項限制性因素有待攻克：藥物輸送效率低、靶點抗原在正常組織中同樣表達(dá)以及腫瘤細(xì)胞中靶點抗原表達(dá)的異質(zhì)性等。

       短短數(shù)十年里，ADC藥物的成功引起了眾多公司的青睞，每年報道的在研項目數(shù)量不斷攀升，和CAR-T療法一樣基本上覆蓋了如今主流的靶點，這個新興的研究領(lǐng)域讓我們充滿了期待。

       結(jié) 語：

       腫瘤市場已經(jīng)接替了心血管成為了全球市場的風(fēng)口，熱門靶點層出不窮，新型療法風(fēng)潮涌動，多個超級重磅炸 彈橫空出世，這些新興的藥物也讓曾經(jīng)的眾病之王有了治療（治愈）的曙光。下一步我們將目光轉(zhuǎn)向國內(nèi)，看看這些熱門靶點在國內(nèi)市場、研發(fā)進(jìn)展的情況。

       參考：

       1. Jessica Hartmann, etc. Clinical development of CAR T cells—challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. J.EMBO Molecular Medicine, 9: 1183–1197

       2. Zhang, Qi, etc. CAR-T cell therapy in gastrointestinal tumors and hepatic carcinoma: From bench to bedside. J. Oncoimmunology, 5, e1251539.

       3. Sharma, Sreenath V.，etc. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. J. Nature Reviews Cancer, 7, 169-181.

       4. https://www.onclive.com/

       5. 藥渡數(shù)據(jù)庫

       6. 各藥企財報數(shù)據(jù)