前一段時間Lexicon Pharmaceuticals的股價起伏很大，全是因sotagliflozin這個首例SGLT1/SGLT2雙靶點抑制劑而起。

       葡萄糖在生物體內(nèi)不能自由通過細胞膜，必須借助于細胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，即葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（glucose transporter，GLUT）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（sodium glucose cotransporter，SGLT）。GLUT 以不消耗能量的易化擴散方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運葡萄糖。SGLT 則以消耗能量的主動方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運葡萄糖。SGLT在葡萄糖的主動重吸收中起著重要的作用，主要有2 種，即SGLT1 和SGLT2。SGLT1 主要表達于小腸刷狀緣和腎近曲小管的S3 節(jié)段中，少量表達于心臟、氣管和腦，其主要負責在腸腔中轉(zhuǎn)運葡萄糖和半乳糖，重吸收 腎近曲小管未被SGLT2 重吸收的10% 的葡萄糖。SGLT2特定表達于腎近曲小管S1 段，負責腎近曲小管對原尿中葡萄糖的重吸收，介導(dǎo)約90% 腎葡萄糖重吸收。

       根皮苷Phlorizin（1）是第一個被研究的SGLT抑制劑。根皮苷是一個O-芳基糖苷，結(jié)構(gòu)上是查爾酮衍生物上接了一個D-葡萄糖。它早在一百多年前就被發(fā)現(xiàn)能導(dǎo)致糖尿。根皮苷一直作為標準品用來研究腎葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的作用機理。它沒有被進一步開發(fā)為藥物，是因為它腸道吸收差，而且易于水解。接著在根皮苷的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，研究人員合成了很多更高效和高選擇性的SGLT抑制劑，并用于臨床研究中。

       Lexicon的研究人員分析了當時在臨床的SGLT2抑制劑，包括O-糖苷sergliflozin（2）和remogliflozin（3），以及C-糖苷dapagliflozin（4）和canagliflozin（5），這幾個分子都含有D-葡萄糖片段。Sergliflozin和remogliflozin同屬于O-糖苷因為其代謝不穩(wěn)定，在臨床試驗中需要很大的劑量。與之相反，百時美施貴寶開發(fā)的dapagliflozin為代謝穩(wěn)定的C-糖苷，其體內(nèi)和體外活性都大大提高，當時處于三期臨床。同為C-糖苷的canagliflozin由田邊三菱制藥和強生公司聯(lián)合開發(fā)，當時處于二期臨床。

       Lexicon的研究人員發(fā)現(xiàn)上述SGLT2抑制劑中D-葡萄糖上的C-6甲基和羥基對活性不起關(guān)鍵作用，因此他們決定嘗試用L-木糖代替D-葡萄糖，他們相信把天然的D-葡萄糖轉(zhuǎn)化為非天然的L-木糖將會帶來益處，一方面對葡萄糖苷酶更穩(wěn)定，另一方面避免與其他葡萄糖結(jié)合酶的交叉活性。此外，L-木糖與D-葡萄糖具有相同的仲醇相對構(gòu)型。

       Lexicon的研究人員首先把dapagliflozin分子中的非糖片段接到L-木糖上，對L-木糖1-位羥基的氧進行不同取代分析（Table 1）。研究人員發(fā)現(xiàn)更小的烷基對活性有利（甲基好于乙基，乙基好于異丙基）。同時，他們對端基碳的兩個差向異構(gòu)體進行了比較，發(fā)現(xiàn)β異構(gòu)體（7c）活性是α異構(gòu)體（7b）的300多倍。

       他們接著對芳香區(qū)片段進行了結(jié)構(gòu)改變（Table 2），包括把氯原子變成氫原子（14）和甲基（13），把中間亞甲基連接變成氧原子（16）、硫原子（15）、羰基（17）和直接去除（18），但是都導(dǎo)致活性下降。然后他們對末端羥基的氧進行了不同的取代（Table 3）（包括羥基乙基（20）、甲氧乙基（21）、N-甲基吡咯（22）、噻唑（23）和硫代酰胺（24），但都導(dǎo)致了活性的降低。雖然末端直接由羥基取代的化合物（19）活性沒有降低，但是由于酚羥基代謝的不穩(wěn)定性，不能做進一步的開發(fā)。

       他們接著對L-木糖本身進行了結(jié)構(gòu)研究（Table 4），包括去掉一個羥基（25）、把羥基變成氟（26）、引入甲基（27）和換成D-木糖（28），但是都導(dǎo)致了活性的急劇下降。這也間接證明了他們的假設(shè)，必須有類似D-葡萄糖構(gòu)型的片段。最后Lexicon的研究人員把L-木糖1-位羥基的氧換成硫原子形成硫糖苷時，得到對SGLT2活性提高的sotagliflozin （hSGLT2 IC50=1.8nM），并且更重要的是，其對SGLT1的活性也得到了巨大的提高（hSGLT1 IC50=36nM）。

       接下來，Lexicon就開始了臨床試驗。一項對96名健康志愿者進行的sotagliflozin一期臨床研究以確定其藥動學(xué)、藥效學(xué)特性以及安全性，結(jié)果表明sotagliflozin在所有受試者中的耐受性良好。一項測試sotagliflozin有效性的小型二期臨床實驗（36個2型糖尿病患者）結(jié)果表明相對于安慰劑，sotagliflozin通過抑制SGLT2介導(dǎo)的腎 臟對葡萄糖的重吸收從而增加尿糖，顯著改善了糖尿病人血糖水平，包括空腹血糖和口服葡萄糖耐受量，并顯著降低血清甘油三酯水平。sotagliflozin還可以降低體重和血壓，升高胰高血糖素樣肽1水平。一項針對12位2型糖尿病患者的后續(xù)研究表明sotagliflozin能顯著增加胰高血糖素樣肽-1和抑制食欲多肽YY水平，可能是因為延遲了SGLT1介導(dǎo)的腸道葡萄糖吸收。在兩項研究中，sotagliflozin的耐受性都很好，沒有增加胃腸道副作用，并且沒有發(fā)現(xiàn)在臨床相關(guān)劑量的動物或患者體內(nèi)有葡萄糖-半乳糖代謝問題。一項對31名兼有腎損傷的2型糖尿病患者進行了的二期臨床研究，考察sotagliflozin對該類患者的有效性和安全性，結(jié)果表明sotagliflozin對兼有腎損傷的2型糖尿病患者同樣具有療效。同時，整個研究中沒有嚴重的不良事件，也沒有因為不良事件而中斷，sotagliflozin和安慰劑的不良反應(yīng)總發(fā)生率相似。sotagliflozin對于1型糖尿病患者也存在療效。2014年4月，Lexicon公司宣布了一項隨機、安慰劑對照、雙盲、為期28 天的二期臨床試驗結(jié)果。研究數(shù)據(jù)顯示，在治療1型糖尿病的臨床試驗中服用sotagliflozin的患者血糖改善率達到了32%，而對照組僅為6%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在良好控制血糖水平的基礎(chǔ)上，另一項指標糖化血色素的降低水平也達到了0.55%，對照組則僅降低了0.06%（P＜0.05）。sotagliflozin能夠減少餐前胰島素的使用量，并在服藥期間降低高血糖的發(fā)生率，同時也不引發(fā)低血糖癥狀，患者對其具有良好耐受性。由于sotagliflozin適度促進尿糖排泄的作用，在所有的二期臨床試驗中，幾乎沒出現(xiàn)生殖系統(tǒng)感染的現(xiàn)象，而且低血糖癥的發(fā)生率也很低，可能與sotagliflozin能夠減少對胰島素的使用量有關(guān)，這對1型糖尿病患者以及注射胰島素的2型糖尿病患者具有重大意義。這些數(shù)據(jù)都支持對sotagliflozin作為SGLT1/SGLT2雙重抑制劑用于1型和2型糖尿病的進一步臨床研究。

       另一邊法國制藥巨頭賽諾菲正為在糖尿病領(lǐng)域日益減少的份額感到擔憂。賽諾菲在全球糖尿病市場份額自2015年開始持續(xù)下降，核心產(chǎn)品甘精胰島素在2015年達到銷售峰值后開始大幅下降。因為禮來公司推出了價格更低廉的甘精胰島素類似物，還有一個原因是禮來GLP-1受體激動劑度拉糖肽強勢崛起，市場份額逐年增加（順便說一下，丹麥制藥巨頭諾和諾德在糖尿病領(lǐng)域的霸主地位至今無法撼動）。于是，賽諾菲為快速補充其匱乏的糖尿病藥物管線，最直接的方法就是與其他公司合作。那時，糖尿病領(lǐng)域比較新的靶點是SGLT2，已有幾款藥物獲批，而Lexicon的sotagliflozin是SGLT1/SGLT2雙靶點抑制劑，預(yù)想會得到更好的降糖效果。于是 2015年11月6日，賽諾菲和Lexicon簽訂一項合作開發(fā)協(xié)議，賽諾菲因此獲得sotagliflozin全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，同時Lexicon獲得首付款3億美元，里程碑金14億美元，以及一定比例的銷售分成。彼時，sotagliflozin正處于1型糖尿病適應(yīng)癥的3期臨床開發(fā)中，2型糖尿病3期臨床尚未啟動。

       2019年3月22號FDA拒絕了lexicon和賽諾菲SGLT1/2雙抑制劑sotagliflozin（商品名Zynquista）用于治療成人1型糖尿病的上市申請，主要原因是在三期臨床實驗中有相當比列的患者出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒（DKA）事件。受此影響，lexicon股價暴跌22%。當時有半數(shù)的專家認為毒副作用風險大于該藥帶來的療效。16位專家給出的結(jié)果是8票贊成8票反對。這里順便說一下，為了避免利益沖突，F(xiàn)DA的專家委員會一般是由該領(lǐng)域?qū)W術(shù)界的知名教授組成，而不是來自于工業(yè)界。而且，新藥審評專家組的數(shù)目一般是偶數(shù)，為的是盡量避免僅多一票的狀況出現(xiàn)。像這種一半對一半的投票結(jié)果并不多見，上一次出現(xiàn)這種結(jié)果是在2010年對CARBAGLU用于高血氨癥的申請（5票贊成，5票反對，2票棄權(quán)）。雖然FDA拒絕了Sotagliflozi用于1型糖尿病的新藥申請，但是這并不影響其在美國以外地區(qū)的批準。僅僅一個月后，Sotagliflozin于2019年4月26日獲歐洲藥物管理局（EMA）批準上市，在歐盟獲批用作胰島素的輔助療法，用于最優(yōu)劑量胰島素控制血糖不佳的1型糖尿病（T1D）患者（BMI ≥ 27kg/m2）。這也從側(cè)面說明美國FDA對新藥批準還是非常嚴格的。1型糖尿病相對2型糖尿病患者少很多，制藥公司要想取得高回報率，都希望自己的抗糖尿病藥物能作用于2型糖尿病。Lexicon也不例外，Sotagliflozin用于治療2型糖尿病的臨床三期試驗還在進行當中。目前已公布3項關(guān)鍵臨床試驗（二甲雙胍血糖控制不佳（SOTA-MET），中度腎功能損傷（SOTA-CKD3）和嚴重腎功能損傷（SOTA-CKD4）的初步數(shù)據(jù)，其中賽諾菲最為看重的SOTA-CKD3/4臨床失敗，Sotagliflozin vs 安慰劑無法給腎損傷的2型糖尿病患者帶來臨床效益。7月29日賽諾菲宣布終止與lexicon就sotagliflozin的合作計劃，當天lexicon股價下跌74%，后來經(jīng)過協(xié)商（9月10號），賽諾菲為此支付了2.6億美元，lexicon股價當天上漲15%。賽諾菲選擇終止合作的另一個重要原因是該藥雖是SGLT1/SGLT2雙靶點抑制劑，但是其與單功能的SGLT2抑制劑相比，并沒發(fā)現(xiàn)差異性優(yōu)勢。至此，賽諾菲幾億美金打了水漂，但是與臨床三期高昂的費用及其風險相比，提早終止合同不失為一種止損的策略。至于Lexicon會怎么用這2.6億美金，sotagliflozin以后會不會有更多的適應(yīng)癥獲批，讓我們拭目以待。

       參考文獻：

       1. Novel L-XyloseDerivatives as Selective Sodium Dependent Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitorsfor the Treatment of Type 2 Diabetes. J.Med. Chem. 2009, 52, 6201-6204.

       2. LX4211, a Dual SGLT1/SGLT2Inhibitor, Improved Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes in aRandomized, Placebo-Controlled Trial. ClinicalPharmacology & Therapeutics. 2012,92, 158-169.