2019年6月，新基宣布其多發(fā)性硬化癥藥物Ozanimod的新藥申請已被FDA受理，預(yù)計這個月將會收到FDA的具體回復(fù)。Ozanimod是新基2015年收購Receptos時獲得的一款口服1-磷酸鞘氨醇受體（S1PR）調(diào)節(jié)劑，以高親和力選擇性結(jié)合S1P亞型1（S1P1）和亞型5（S1P5），從而阻止免疫細胞從淋巴結(jié)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)來抑制炎癥活動。
2018年FDA以"NDA中非臨床和臨床藥理部分不足以進行完整審評"為由拒絕了Ozanimod新藥申請，時隔一年，新基在補充非臨床研究以及對現(xiàn)有數(shù)據(jù)添加分析后再次向FDA提交該藥的新藥申請。而此次Ozanimod的新藥申請是基于2項多中心、隨機、雙盲、陽性藥物對照III期臨床研究SUNBEAM和RADIANCE Part B的療效和安全性數(shù)據(jù)（詳見《Celgene先后向EMA和FDA遞交Ozanimod的上市申請》）。這兩項臨床試驗數(shù)據(jù)表明：與一線治療藥物Avonex相比，1mg和0.5mg劑量的Ozanimod可顯著降低患者的MS年復(fù)發(fā)率，且安全性良好。
此外，新基還對Ozanimod和Gilenya（即芬戈莫德，諾華開發(fā)的一款S1PR調(diào)節(jié)劑，已于2010年9月在美國獲批）的臨床數(shù)據(jù)進行交叉分析，認為兩者療效類似，但Ozanimod對肝 臟的壓力更小，安全性更好，更具有市場前景。
不過未來ozanimod一旦上市，將面臨前有強敵后有追兵的局面，除了其他作用機制的口服MS治療藥物，還將面臨相同作用機制MS治療藥物的競爭。截至目前，F(xiàn)DA共批準了兩款S1PR調(diào)節(jié)劑，即諾華的芬戈莫德和西尼莫德，此外還有多款S1PR調(diào)節(jié)劑處于上市申請或臨床試驗階段（詳見下表），其中西楊森制藥近日已向FDA提交了ponesimod上市申請，可謂是緊追Ozanimod，此外還有兩款處于II期臨床（下表只列出研發(fā)比較靠前的S1PR調(diào)節(jié)劑）。
關(guān)于多發(fā)性硬化癥及其近年來獲批的口服治療藥物
多發(fā)性硬化癥（MS）是一種嚴重、終身、進行性、致殘性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，主要表現(xiàn)為肌肉無力、疲勞、疼痛、認知障礙和視覺問題，已成為非外傷致殘的主要原因。該病好發(fā)于20-40歲青壯年，其中女性約占2/3，據(jù)統(tǒng)計全球約2000多萬MS患者，國內(nèi)約3萬多確診患者。
根據(jù)病程，MS可以分為四型，即復(fù)發(fā)緩解型（RRMS 約占85%）、繼發(fā)進展型（SPMS）、原發(fā)進展型（PPMS 約占10%）和進展復(fù)發(fā)型（PRMS 約占5%），其中80% RRMS可進展為SPMS。緩解期是MS的關(guān)鍵治療期，需使用疾病修正治療（DMT）以控制疾病的進展，而目前批準的藥物主要針對RRMS。
傳統(tǒng)MS治療藥物主要包括干擾素、促腎上腺皮質(zhì)激素、格拉替雷，近年來新批準了一些單克隆抗體和口服化學藥，其中單克隆抗體包括那他珠單抗、達利珠單抗、阿倫單抗和奧瑞珠單抗，而口服化學藥有特立氟胺、富馬酸二甲酯、Vumerity、克拉曲濱、芬戈莫德、西尼莫德等。
今天筆者將為大家詳細介紹下近年來新獲批治療MS的口服化學藥，其中特立氟胺是由賽諾菲研發(fā)的一種氫乳清酸脫氫酶抑制劑，具有免疫調(diào)節(jié)作用，能抑制實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎。富馬酸二甲酯通過激活Nrf2-ARE抗氧化信號通路，從而減輕活性氧對細胞的損害，而Vumerity是富馬酸二甲酯的前藥，具有更好胃腸道耐受性?？死鸀I是一種合成化學療法劑，靶向淋巴細胞并選擇性地抑制免疫系統(tǒng)，被批準用于治療多毛細胞白血病（HCL），B細胞慢性淋巴細胞性白血病和RRMS。芬戈莫德和西尼莫德均屬于S1PR調(diào)節(jié)劑，不過西尼莫德由于選擇性高，安全性較芬戈莫德高。
此外，在使用頻率上不一樣，其中特立氟胺、芬戈莫德需每日口服一次，富馬酸二甲酯、Vumerity需每日兩次，而克拉屈濱片是針對活躍MS患者的短期口服藥物，在治療的前兩年，患者每年僅需服用兩個治療周，每年最多用藥十天。
而上述幾款口服化學藥中，近兩年來富馬酸二甲酯全球銷售額最高，接下來是芬戈莫德、特立氟胺，不過整體來看富馬酸二甲酯、芬戈莫德的銷售額均出現(xiàn)下降趨勢，這一方面是因為新型MS藥物的獲批，另外一方面是由于專利即將到期的原因。
已在國內(nèi)獲批上市，西尼莫德也處于上市申請階段，有望今年獲批。而且特立氟胺還被納入了《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險談判藥品目錄（2019年版）》。
參考資料：
[1] FDA官網(wǎng)
[2]insight數(shù)據(jù)庫
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