【新聞事件】：新冠的橫空出世令倉促應(yīng)戰(zhàn)的學(xué)術(shù)界和制藥業(yè)被迫快速從已經(jīng)上市或進(jìn)入臨床的老藥篩選可能藥物，但目前為止除了瑞德西韋在一個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照三期臨床顯示一定價(jià)值外尚無其它藥物有令人信服的臨床數(shù)據(jù)。最近多倫多大學(xué)的Edwards教授撰文稱過去20年雖然有一些老藥新用成功案例，但都是有一定科學(xué)依據(jù)的再利用或臨床的意外發(fā)現(xiàn)。盡管很多人在努力但純粹從實(shí)驗(yàn)室盲篩上市老藥而成功的案例幾乎沒有，這說明這個(gè)模式可能存在結(jié)構(gòu)性硬傷。
【藥源解析】：老藥新用經(jīng)常發(fā)生，如反應(yīng)停、偉哥、和很多中樞藥物的臨床意外發(fā)現(xiàn)。也有格列衛(wèi)因?yàn)橐阎狵it活性而擴(kuò)展到GIST的近期案例。這個(gè)模式的生物學(xué)原因是為了節(jié)約DNA內(nèi)存多數(shù)蛋白是由少數(shù)蛋白域組裝而來、所以很多蛋白結(jié)構(gòu)上有一定相似性。另外同一蛋白可能影響不同通路活性、同一通路可能與多種疾病有關(guān)。21世紀(jì)初諾華研發(fā)總監(jiān)Fishman提出基于通路的藥物發(fā)現(xiàn)、原利茲大學(xué)教授Hopkins提出網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，令理論框架更為清晰。整個(gè)高通量篩選就是建立在老化合物可能會(huì)有新用途這個(gè)基本信念之上，更早的優(yōu)勢(shì)骨架也是說少數(shù)分子骨架稍加改造即可以用于不同疾病治療。
那怎么沒有一定假說支持的老藥新用成功率這么低呢？一個(gè)原因是上市藥物是非常有限的，目前上市的小分子藥物總共也就不到2000個(gè)。這雖然是個(gè)極其寶貴資源但這個(gè)選擇空間和HTS動(dòng)不動(dòng)就上百萬、DEL上億化合物庫不可同日而語。二是這些藥物都是經(jīng)過高度優(yōu)化的，這是一把雙刃刀。雖然安全性、生產(chǎn)、劑型等關(guān)鍵技術(shù)問題都已經(jīng)解決，但選擇性也是藥物的核心性質(zhì)。多數(shù)藥物都盡可能只對(duì)目標(biāo)蛋白有效、而盡量降低脫靶活性，所以上市藥物比一般活性化合物更難再就業(yè)。三是如果沒有一定假說（盲篩的老藥新用成功率低）只是在篩選模型中看到活性，那么開發(fā)方向很難確定。現(xiàn)在的新藥發(fā)現(xiàn)需要多方面證據(jù)和知識(shí)幫助準(zhǔn)確選擇適應(yīng)癥、適用人群，只有一個(gè)細(xì)胞活性很難制定可靠開發(fā)策略。作者舉例米諾霉素在ALS模型療效很好，結(jié)果到了臨床反而惡化疾病。最后物種差異也是一個(gè)隱患，沒人愿意開發(fā)小鼠藥物、如第一個(gè)STING激動(dòng)劑DMXAA。
技術(shù)之外還有專利保護(hù)和侵權(quán)問題。如果藥物還在專利期別人無權(quán)使用，如果已經(jīng)過了專利期如何保護(hù)也是問題。新劑型、新劑量的保護(hù)能力有限，F(xiàn)DA的小分子藥物數(shù)據(jù)獨(dú)占期一般只有三年，NCE五年、孤兒藥七年、蹭上抗生素最多加到十年?？梢钥闯龆鄶?shù)情況下老藥新用比新分子藥物面臨更短市場(chǎng)獨(dú)占期，所以即使有一定早期數(shù)據(jù)也不一定會(huì)得到及時(shí)開發(fā)。對(duì)于新冠來說老藥新用的商業(yè)考慮可能不主要，吉利德已經(jīng)宣布不從瑞德西韋盈利，但是上面那些技術(shù)因素還是嚴(yán)重影響成功可能。制藥業(yè)需要做好老藥無法新用的準(zhǔn)備，全力開發(fā)針對(duì)新冠的全新分子藥物。贏了一次樂 透獎(jiǎng)的號(hào)碼再在另一個(gè)國(guó)家中獎(jiǎng)的機(jī)會(huì)很小，如作者所說“How often has a re-run of Gilligan’s Island won an Oscar?”。
但一個(gè)疾病不能從老藥中找到療法不等于要放棄整個(gè)模式。生物學(xué)太復(fù)雜了，我們多數(shù)情況下還不知道調(diào)控一個(gè)靶點(diǎn)的最佳治療應(yīng)用、尤其是控制主要通路的野生蛋白。最近一個(gè)突出例子是SGLT2抑制劑，降糖是個(gè)次要功能，緩解心衰、CKD才是真正價(jià)值所在。我們需要反思過去的失敗，擺脫靠天吃飯的窘境。HTS-H2L-LO模式是以優(yōu)化平臺(tái)為中心、化合物需要將就這個(gè)平臺(tái)，要優(yōu)化的是化合物性質(zhì)。而老藥新用應(yīng)該以這個(gè)高質(zhì)量化合物為中心、深挖它的生物學(xué)腳印，要優(yōu)化的是生物學(xué)證據(jù)。阿司匹林、二甲雙胍這樣簡(jiǎn)單的藥物都能不斷發(fā)現(xiàn)新用途，我們?cè)趺茨茏屗?、DPP4抑制劑這樣高質(zhì)量藥物輕易退休呢？
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