近日，Seattle Genetics公司宣布，F(xiàn)DA批準其口服酪氨酸激酶抑制劑Tucatinib（Tukysa）與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合，用于治療晚期不能手術切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成年患者，包括先前已經接受過至少一次抗HER2療法的腦轉移患者。雖然目前全球疫情不容樂觀，但FDA與新加坡衛(wèi)生科學局（HSA）和瑞士藥檢局（SMC，瑞士）合作等機構通力合作，快速推進對審查，使得Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱的聯(lián)合用藥早于FDA目標日期4個月上市。
2018年2月，Seattle Genetics公司以每股10美元總共約6.14億美元的價格收購Cascadian Therapeutics公司，將包括該公司最具潛力的在研口服小分子HER2抑制劑Tucatinib在內的研發(fā)管線悉數(shù)收入囊中。早在2017年6月，Tucatinib便獲得了FDA認定成為治療具有腦轉移乳腺癌的孤兒藥。
Tucatinib具有良好的血腦屏障透過性。根據(jù)統(tǒng)計，HER2陽性乳腺癌約占乳腺癌的20%，超過25%的轉移性HER2陽性乳腺癌發(fā)生腦轉移。但遺憾的是，HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的臨床治療需求一直未能滿足。此次Tucatinib的獲批上市為這部分患者提供了更多可供選擇的靶向治療方案，對HER2陽性乳腺癌腦轉移的治療具有重要的意義。
這次獲批主要是基于隨機雙盲安慰劑對照的全球關鍵性研究HER2CLIMB。該研究共招募了612例HER2陽性不可切除或轉移性乳腺癌患者，既往曾接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療。其中48%患者有腦轉移。2:1隨機分入Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱和安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱組，主要研究終點是總人群的無進展生存（PFS），次要終點包括總人群的總生存（OS）、腦轉移患者的PFS和基線有可測量病灶患者的客觀緩解率（ORR）。
實驗結果充分表明，Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱治對晚期HER2陽性乳腺癌具有良好的治療作用，可明顯改善患者的PFS和OS，尤其重要的是對腦轉移也顯示了很好的療效。而且由于其選擇性的抑制HER2，副作用相對更小，患者可良好耐受，與曲妥珠單抗和T-DM1均可聯(lián)合應用，**并無顯著增加。
腹瀉是Tucatinib常見副作用，但由于Tucatinib更多選擇性的作用于HER2，較少作用于EGFR和HER1，因此Tucatinib的腹瀉發(fā)生率明顯少于其他HER2抑制劑，如奈拉帕尼和拉帕替尼。
SVB Leerink分析師Andrew Berens預計，到2030年，Tukysa的峰值銷售額將達到12億美元。
Tucatinib合成路線
WO2013142875
圖1 Tucatinib原研合成路線
原研合成路線如圖1所示，該路線由Array BioPharma Inc.開發(fā)，能夠以毫克規(guī)模制備tucatinib (1)。該路線以2-氨基-5-硝基芐腈（2）作為起始物料，與DMF-DMA在100oC高溫下反應生成亞胺中間體3，分離產率為87％。而后，以Pd/C作為催化劑，H2氫化還原硝基，反應時間10小時，能夠以90%的收率得到苯胺化合物4。中間體4在-10°C與2-氨基-2-甲基-1-丙醇和N,N'-硫羰基二咪唑(TCDI)反應16小時，粗產品通過柱色譜法純化，以34％的產率獲得了硫脲化合物5。而后，以醋酸為溶劑，經Dimroth重排反應構建喹唑啉中間體7，分離產率60％。最后，中間體7的硫脲側鏈在室溫條件下環(huán)化成噁唑啉環(huán)，粗產品經柱色譜法純化后得到毫克級目標產物tucatinib (1)，收率未報道。
該路線涉及多步高溫反應，且純化過程基本靠柱色譜層析完成，僅適用于實驗室內毫克級制備以提供藥學研究所需API，原研公司并未進一步披露可實現(xiàn)大規(guī)模制備的合成工藝路線。
CN109942576A
國內專利CN109942576A報道了tucatinib以及中間體6，15，17合成路線。
中間體6的制備
圖2 中間體6的合成路線
首先，以2-甲基-4-硝基苯酚(8)與4-氯-2-硝基吡啶式(9)為起始物料，以DIPEA為堿，高溫條件下反應48h，制備得到中間體10，分離收率64%。而后，在乙醇溶劑中，10與DMF-DMA在75℃下反應得到甲脒中間11，反應完成不經后處理，兩步疊縮，直接加入鹽酸羥胺在50℃條件下反應，反應過程中有固體析出，經過濾得到固體粉末狀羥胺中間體12，兩步收率81%。接下來，中間體12與三氟乙酸酐反應，環(huán)化得到三唑并吡啶中間體13，中間體13在甲醇中重結晶純化，分離收率68%。最后，以Pd/C作為催化劑，在THF中40℃反應15h，H2還原氫化13。反應完成后，過濾得到濾液，減壓蒸餾除去溶劑后，在甲醇與水的混合溶劑中重結晶，得到類白色固體6，分離收率93%，純度99.1%。
根據(jù)報道，該工藝路線可以實現(xiàn)制備100g規(guī)模的中間體6。但是，該路線第一步合成中間體10的反應溫度太高，條件苛刻，且收率只有64%。因此還有進一步優(yōu)化的空間。
中間體15的制備
圖3 中間體15的合成路線
甲脒中間體3與中間體6在乙酸溶劑中經Dimroth重排反應構建喹唑啉中間體14。反應完成后，減壓蒸餾除去溶劑，并加入水，析出固體產物，分離收率83%。HPLC檢測得到產物純度為99.47%。而后，以Pd/C作為催化劑，在H2氛圍下還原硝基，得到中間體15，分離收率為92%，HPLC純度為99.90%。
中間體17的制備
圖4 中間體17與API的合成
首先，以2-氨基-2-甲基-1-丙醇和TCDI在二氯甲烷溶液中環(huán)化，室溫反應17h，以83％分離收率得到中間體4,4-二甲基惡唑烷-2-硫酮(16)。然后，中間體16與三氟甲磺酸甲酯反應，以81％的分離產率得到化合物17。中間體16相對穩(wěn)定，可以在4°C下保存幾周。而中間體17的穩(wěn)定性較差，室溫下保存一周后分解，在-18°C的氬氣氛圍下保存兩周而不會變質，因此在生產后最好立即用于下一步。
最后，中間體17與中間體15在125℃下，以碳酸銫為堿，反應20小時得到tucatinib。得到的粗產品在乙酸乙酯與正庚烷的混合溶劑中重結晶，最終分離收率為76%，HPLC純度為99.9%。該API的制備步驟中會產生具有異味的甲硫醇，需要額外注意廢氣的收集步驟。
該合成路線最終能夠實現(xiàn)克級API的制備。由于路線中涉及到多個高溫反應和一些有毒副產物的生成，因此該路線還有繼續(xù)改進的空間。
參考文獻
1. WO2013142875
2. CN109942576A
3. Synthesis 2019; 51(13): 2660-2664.
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