2020年06月初,ASCO會議落幕,上文中《ASCO肺癌腫瘤免疫新趨勢:可瑞達收官不利 歐狄沃能否重拾增長 TIGIT助益腫瘤免疫》筆者初步介紹了本屆會議中肺癌適應癥下腫瘤免疫重要進展,其中首次披露的TIGIT單抗tiragolumab臨床數(shù)據(jù)備受關注。本文希望總結(jié)驅(qū)動基因突變肺癌下值得關注的幾款藥物。
1997年開始,全球首個EGFR抑制劑啟動臨床試驗,20多年來,在肺癌靶向化療方面,1. EGFR, ALK, ROS1等靶向療法不斷涌現(xiàn),這給不同精細化分層的非小細胞肺癌患者帶來獲益;2. RET, c-MET等為代表新的靶向化療方案也在不斷涌現(xiàn),這也正在不斷提高特定肺癌患者生存;3. 新一代靶向化療方案也同時在改善耐藥突變患者的生存質(zhì)量;4. 新的靶向基因突變的鑒定決定未來靶向化療突破基礎。
DOI: https://doi.org/10.1038/nature25183
一.奧希替尼:一個冉冉升起的非小細胞肺癌全壘打王
2015年11月13日,首個EGFR T790M突變靶向化療方案泰瑞沙 (奧希替尼) 在美國獲批上市,新一代靶向化療方案在改善耐藥突變患者的生存質(zhì)量,這是一個里程碑進展!
泰瑞沙已經(jīng)躍升為IV期EGFR/ EGFR T790M突變患者標準療法
1. 2015年11月13日,泰瑞沙 (奧希替尼) 全球首次批準,適應癥EGFR T790M突變非小細胞肺癌患者,目前已在全球46個國家獲批;
2. 2018年04月18日,泰瑞沙 (奧希替尼) 收獲一個一線療法,適應癥EGFR exon 19 del/ exon 21 L858R突變非小細胞肺癌患者,EGFR exon 19 del/ exon 21 L858R突變是非小細胞肺癌患者中最為常見的兩種突變,目前已在全球20個國家獲批;
至此,奧希替尼已經(jīng)將成功覆蓋大部分晚期EGFR突變非小細胞肺癌患者,成為IV期EGFR/ EGFR T790M突變患者標準療法。EGFR exon 20 ins患者仍在突破,但并無太大希望。
泰瑞沙是首個能夠給早期EGFR突變非小細胞肺癌患者帶來臨床獲益的靶向療法
早期肺癌 (I/ II/ III期) 一定是奧希替尼下一階段重要的開發(fā)方向,這也是決定奧希替尼市場價值的關鍵。
2020年ASCO會議上,奧希替尼公布一項重大突破,備受關注ADAURA (NCT02511106) 數(shù)據(jù)顯示奧希替尼 vs. 安慰劑可明顯延長II/ IIIa期非小細胞肺癌患者無疾病生存期,2年DFS 90% vs. 34%,HR 0.17。
ADAURA 試驗方案:
AstraZeneca, ASCO 2020
ADAURA明顯延長II/ IIIa期患者患者無疾病生存期
AstraZeneca, ASCO 2020
ADAURA明顯延長Ib/ II/ IIIa期患者患者無疾病生存期
AstraZeneca, ASCO 2020
泰瑞沙正在成長為非小細胞肺癌全壘打王
ADAURA的成功是一個重要的突破,奧希替尼成為首個能夠給早期肺癌患者帶來臨床獲益的EGFR靶向療法!ADAURA將明顯拓展奧希替尼的臨床獲益人群,奧希替尼華麗升級之路越走越順。未來,奧希替尼值得關注的方向:
1. IV期EGFR/ EGFR T790M突變患者,奧希替尼正在拓展聯(lián)合療法,繼續(xù)拓展患者臨床獲益;
2. I/ II/ III期非小細胞肺癌患者輔助/ 新輔助治療,奧希替尼正在拓展獲益人群,ADAURA, NeoADAURA, LAURA是非常值得關注的3項臨床試驗。
二.非小細胞肺癌分層細化:c-MET驅(qū)動基因突變患者精準治療
1980s中期,mesenchymal epithelial transition factor receptor (MET, c-Met) 首次發(fā)現(xiàn),1990s發(fā)現(xiàn)c-Met突變與肺癌的關聯(lián),并在后續(xù)逐步闡明c-Met基因重排、擴增、突變以及上調(diào)表達與肺癌患者臨床獲益關聯(lián)。一般的,HGF/c- MET信號通路異常的3種常見形式:1. c-MET重排(rearrangement)、激活突變(mutation)和基因擴增 (amplification);2. c-MET蛋白的上調(diào)表達(overexpression);3. 配體依賴的c-MET蛋白持續(xù)激活;數(shù)據(jù)顯示,c- MET擴增與EGFR抑制劑耐藥緊密關聯(lián),約3%非小細胞肺癌患者存在14外顯子的跳躍突變,約2%存在基因擴增。
2020年03月25日,全球首個 c-Met 選擇性抑制劑Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先獲批上市,首個獲批適應癥為MET 14外顯子的跳躍突變的非小細胞肺癌。2020年ASCO同樣更新了Tepotinib數(shù)據(jù) (#9556),但不是本文重點,感興趣患者可以詳細查看官方資料。
Sym015在MET amp/exon 14 del非小細胞肺癌患者具有良好響應:ORR 25%
Symphogen, ASCO 2020
Sym015-01臨床試驗設計
Symphogen, ASCO 2020
Sym015具有良好臨床響應,20例患者,5例 (25%) 響應
Symphogen, ASCO 2020
Sym015是由兩款靶向MET不同表位的人源化IgG1單克隆抗體,即Hu9006, Hu9338,組成。Sym015一定程度上能夠避免脫靶以及獲得性耐藥,藥物能夠進一步提高患者臨床獲益。Sym015是除Tepotinib外值得關注的一款MET靶向療法。
三.非小細胞肺癌分層細化:HER2驅(qū)動基因突變患者迎來突破性療法
2020年05月18日,DESTINY-Lung01數(shù)據(jù)顯示trastuzumab deruxtecan能夠給晚期轉(zhuǎn)移鉑化療后進展HER2突變非小細胞肺癌患者帶來明顯臨床獲益,F(xiàn)DA授予其突破性療法認定。
trastuzumab deruxtecan:乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌創(chuàng)新選擇
2019年12月20日,trastuzumab deruxtecan獲批用于HER2陽性乳腺癌患者3線治療,這是trastuzumab deruxtecan全球首批,藥物的重磅之路正式開啟,創(chuàng)新突破仍未停滯!
Daiichi Sankyo,https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf
突破性療法:trastuzumab deruxtecan可給HER2突變非小細胞肺癌患者帶來優(yōu)異臨床響應
Daiichi Sankyo,https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf
trastuzumab deruxtecan:超級重磅 炸 彈開始起飛
trastuzumab deruxtecan預計將會是首個獲批用于HER2突變非小細胞肺癌患者的靶向療法,統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,肺鱗癌和肺腺癌患者HER2/3異?;颊弑壤?-4%。
四.肺癌耐藥突變患者:amivantamab在奧希替尼耐藥患者中表現(xiàn)良好早期響應
amivantamab (EGFRxcMET DuoBody®) 是Genmab原研開發(fā)的一款EGFR/ c-Met雙特異性抗體,amivantamab 對于EGFR突變患者是一個值得關注的藥物。
2020年ASCO會議上,amivantamab更新EGFR exon20 int突變患者早期響應數(shù)據(jù),50例患者中,39例可評估,14例PR,客觀緩解率36%。
NCT02609776仍在進行中,amivantamab在EGFR驅(qū)動基因各類突變患者中獲益情況仍在評估中。
五.靶向治療方案:非小細胞肺癌患者獲益在逐步改善
The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer
前文中《歐狄沃非小細胞肺癌一線適應癥如約而至:腫瘤免疫療法已將5年生存率翻了4倍》,腫瘤免疫已經(jīng)將無驅(qū)動基因突變晚期非小細胞肺癌患者生存期大幅延長,靶向化療也在不斷給驅(qū)動基因突變患者帶來臨床獲益,人群的精細分層正在給患者帶來精準治療,值得關注的是:
1. EGFR靶向治療,EGFR exon 20 ins非小細胞肺癌患者將會迎來全新的方案,如mobocertinib,雙抗amivantamab;
2. KRAS靶向治療,KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者亦會有新的突破,如sotorasib;
3. 新的靶向治療正在不斷拓展和準確挖掘受益人群,與此同時,傳統(tǒng)靶向治療獲得性耐藥突變患者中,奧希替尼為代表的新一代靶向療法正在革新耐藥突變患者臨床獲益,值得關注的如奧希替尼、amivantamab。
作者簽名:我們的征途是星辰與大海。
合作咨詢
肖女士 021-33392297 Kelly.Xiao@imsinoexpo.com