7月29日，羅氏公布其開展的IL-6受體抑制劑托珠單抗（Tocilizumab）治療新冠肺炎III期臨床試驗（COVACTA）未能達到主要研究終點以及關(guān)鍵的次要研究終點，正式宣告了該研究的失敗[1]。無獨有偶，7月初賽諾菲與再生元也宣布其旗下IL-6受體抑制劑Sarilumab開展的治療重癥新冠肺炎患者的臨床試驗項目失敗。
圖1. 托珠單抗癥新冠肺炎III期臨床試驗失敗[1]
自疫情發(fā)生以來，為了遏制疫情的持續(xù)蔓延，全世界各國研究人員做了很多探索與嘗試。中國作為疫情首發(fā)的國家之一，在抗擊疫情的同時，也總結(jié)出了很多抗擊新冠肺炎病毒的有效經(jīng)驗，形成了《新冠肺炎診療方案(試行第七版)》，為國內(nèi)乃至世界范圍內(nèi)疫情的控制做出了巨大的貢獻。
在該版診療方案中，托珠單抗應(yīng)用于重癥新冠肺炎患者的治療也被納入了針對患者的免疫治療條目中。推薦"用于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實驗室檢測IL-6水平升高者，可試用托珠單抗治療"[2]。托珠單抗治療重型新冠肺炎是我國研究者在臨床實踐中的總結(jié)，一經(jīng)推出便受到全世界各國研究人員的關(guān)注，但由于未經(jīng)嚴(yán)格的RCT驗證，關(guān)于該方案的有效性一直未能被證實。
細胞因子風(fēng)暴
那么，為什么托珠單抗治療重癥新冠肺炎患者的方案會受到如此大的關(guān)注，甚至不弱于瑞德西韋呢？主要原因在于細胞因子風(fēng)暴是很多重型患者的危險因素，而托珠單抗作為IL-6受體抑制劑的作用機制用于抑制重型患者的細胞因子風(fēng)暴十分吻合。
細胞因子風(fēng)暴形容的是機體針對外界刺激所產(chǎn)生的一種過度免疫現(xiàn)象，即細胞因子不受控制，大量釋放，最終導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥。有多種因素可能導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，包括感染，疾病本身（風(fēng)濕性疾病、血液病、移植物抗宿主病）、醫(yī)源性腫瘤治療等。其中，醫(yī)源性腫瘤治療如CART療法和免疫檢查點抑制劑等免疫療法所引發(fā)的細胞因子風(fēng)暴又稱細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS）[3]。
圖2. 細胞因子釋放綜合征的潛在途徑[3]
在CRS的發(fā)生過程中，最關(guān)鍵的細胞因子是IL-6、IL-10和IFN-γ7，這些細胞因子或細胞趨化因子可通過與各自的受體結(jié)合，導(dǎo)致肺纖維化、內(nèi)皮功能障礙及炎癥反應(yīng)放大，最終擴散至全身引發(fā)多器官功能衰竭。從機制上來說，IL-6受體抑制劑托珠單抗可與IL-6的受體結(jié)合，抑制IL-6信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制炎癥。
正是由于如此清晰明了的作用機制，在中國的研究者提出托珠單抗可能治療重型新冠肺炎患者后，世界范圍內(nèi)隨機掀起了關(guān)于托珠單抗治療新冠肺炎患者的研究浪潮。前文所提的COVACTA研究便是其中之一，該研究由托珠單抗廠商羅氏與美國生物醫(yī)學(xué)高級研究和發(fā)展局（BARDA）合作開展。此外，賽諾菲與再生元也開展合作就其旗下IL-6受體抑制劑Sarilumab開展了治療重癥新冠肺炎患者的全球臨床試驗項目。
COVACTA研究失敗
COVACTA是一項國際多中心的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗，該研究主要納入根據(jù)WHO評估標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)的住院的新冠肺炎患者[1]。被納入研究后，患者將接被隨機分入托珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療組中接受相應(yīng)治療，且將隨訪60天。主要研究終點為第四周臨床狀態(tài)（采用7分等級量表進行評估，該量表根據(jù)重癥監(jiān)護和/呼吸機的使用以及補充氧氣的需要跟蹤患者的臨床狀態(tài)），關(guān)鍵次要研究終點為第四周時患者的死亡率、機械通氣和重癥監(jiān)護室（ICU）變量。
本次更新的結(jié)果顯示，該研究沒有達到改善患者臨床狀態(tài)的主要終點，也沒有達到關(guān)鍵次要終點。但是，需要提示的是接受托珠單抗治療的患者出院時間呈現(xiàn)積極趨勢，且沒有發(fā)現(xiàn)托珠單抗的任何新安全信號。
以下是具體的研究結(jié)果：
表.1 COVACTA研究結(jié)果
不難看出，托珠單抗組與安慰劑組在主要研究終點臨床狀態(tài)的改善上沒有顯著差異，在次要研究終點第四周的死亡率、無呼吸機天數(shù)上均沒有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著差異。但是在出院或準(zhǔn)備出院時間上托珠單抗組明顯優(yōu)于安慰劑組，然而，由于未達到主要終點，這種差異不被視為具有統(tǒng)計學(xué)意義。
Sarilumab重癥新冠肺炎III期臨床試驗失敗
早在托珠單抗可能治療重型患者的治療方案出現(xiàn)后，賽諾菲與再生元也快速開展合作就其旗下IL-6受體抑制劑Sarilumab開展了治療重癥新冠肺炎患者的全球臨床試驗項目。
然而，在7月初賽諾菲與再生元更新了Sarilumab治療重癥新冠肺炎患者的III期臨床試驗的結(jié)果，該研究同樣未能達到主要研究終點和關(guān)鍵次要研究終點[4]。該研究分析了入組的194例重癥COVID-19患者，這些患者在入組時均接受了機械通氣治療，在入組后這些患者接受了Sarilumab+最佳支持治療或安慰劑+最佳支持治療。
與COVACTA研究類似，在Sarilumab組的患者觀察到了較小的積極趨勢，但這些趨勢并不具備顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。安全性方面，在Sarilumab組有80%的患者經(jīng)歷了不良事件，而安慰劑組有77%；Sarilumab組患者中常見的不良反應(yīng)包括多器官功能障礙綜合征（Sarilumab組6％，安慰劑組5％）和低血壓（Sarilumab組4％，安慰劑組3％）。
結(jié)語
兩項IL-6受體抑制劑托珠單抗與Sarilumab治療重癥新冠肺炎III期臨床試驗失敗的情況表明，在重癥患者的治療中只針對CRS中IL-6通路的抑制也許不夠，針對重癥患者的治療可能還需要關(guān)注造成CRS的其他通路或者還需結(jié)合抗病毒 藥物的治療，從多個方面進行聯(lián)合治療才可能真正有效治療新冠肺炎。
此外，托珠單抗及Sarilumab的失敗告訴我們臨床實踐總結(jié)出來的治療方案同時也需嚴(yán)格的RCT研究來驗證，以確定其有效性。
參考來源
[1] Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia
[2]《新冠肺炎診療方案(試行第七版)》
[3] Orlowski, Robert, J, et al. The promise of chimeric antigen receptor T cells (CARTs) in leukaemia[J]. British Journal of Haematology, 2017.
[4] Sanofi and Regeneron provide update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 U.S. trial in COVID-19 patients
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