2020年對(duì)于地球居民肯定是魔幻的一年；年初爆發(fā)的新冠肺炎疫情持續(xù)發(fā)酵，在歐美有席卷之勢(shì)。中國境內(nèi)雖然通過政府和民眾共同努力，對(duì)于新冠疫情控制取得較好成績；但是由于新冠的廣泛影響，很多行業(yè)受到影響。

       中國制藥行業(yè)通過多年發(fā)展，不僅僅為中國境內(nèi)抗擊新冠疫情提供了強(qiáng)力支持，也為世界各國抗擊新冠疫情做出了突出貢獻(xiàn)。然而，由于2020年是中國法規(guī)體系重新構(gòu)建和完善之年份，因此，中國制藥同仁在2020年度需要面對(duì)繁重的法規(guī)和技術(shù)要求學(xué)習(xí)任務(wù)。

       在中國重新構(gòu)建的法規(guī)體系中，新引入的年報(bào)制度是一個(gè)參考?xì)W美監(jiān)管做法而實(shí)施的新事物。2020年11月11日實(shí)施的**MAH年報(bào)和2020年12月發(fā)布的藥品MAH年報(bào)草案，為制藥企業(yè)同仁指明了工作方向和技術(shù)要求。

       然而，筆者通過對(duì)上述兩份文件學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)國家藥監(jiān)局發(fā)布的上述文件還存在較多抵牾之處，會(huì)成為制藥企業(yè)具體申報(bào)年報(bào)人員的疑慮和焦灼的問題，需要進(jìn)行充分討論；也提醒藥政當(dāng)局在對(duì)藥品MAH年報(bào)定稿發(fā)布時(shí)，對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行闡釋和厘清。

       焦灼點(diǎn)1-**MAH應(yīng)該提交幾份年報(bào)

       很多戰(zhàn)友看到這個(gè)問題，估計(jì)會(huì)覺得多余，認(rèn)為一個(gè)**MAH就應(yīng)該提交一份年報(bào)。因?yàn)樵?020年11月11日，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布**上市許可持有人質(zhì)量年度報(bào)告撰寫要求（試行）的通告》（后面簡稱**年報(bào)通告）提到：原則上一個(gè)持有人撰寫一份質(zhì)量年度報(bào)告，持有人有多品種規(guī)格時(shí)，產(chǎn)品質(zhì)量部分有關(guān)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)按規(guī)格分別撰寫，如同一品種有多個(gè)規(guī)格，產(chǎn)品質(zhì)量部分應(yīng)當(dāng)分別撰寫。

       但是，在2020年12月8日，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《藥品年度報(bào)告管理規(guī)定》（征求意見稿）和《藥品年度報(bào)告模板》（征求意見稿）意見》（后面簡稱藥品年報(bào)草案文件）中，對(duì)于藥品年報(bào)的要求是：每個(gè)品種填寫一份品種報(bào)告信息，該品種有多個(gè)制劑規(guī)格的（藥品批準(zhǔn)文號(hào)/注冊(cè)證號(hào)），只填寫一份品種報(bào)告。從這段話看，藥品年報(bào)是針對(duì)品種的，MAH需要為每個(gè)品種都單獨(dú)遞交一份年報(bào)。

       不僅如此，在國家局這份草案文件后面提供的模板里面，還出現(xiàn)了**生產(chǎn)企業(yè)或者M(jìn)AH字樣。

       這樣的要求就更讓制藥行業(yè)困惑了。如果按照目前最新文件，一個(gè)**MAH如果持有8個(gè)品種，就需要遞交1+8=9份年報(bào)。其中，1份年報(bào)是為了符合**MAH年報(bào)要求，其余8份是針對(duì)具體**品種的年報(bào)。制藥人的這個(gè)焦灼，需要官方盡快行為明確。

       焦灼點(diǎn)2-年報(bào)采用的語言要求是什么？

       按理說，這個(gè)問題不應(yīng)該成為問題。在前面提到的**年報(bào)通告中，已經(jīng)明確要求采用中文。但是，在2020年12月發(fā)布的藥品年報(bào)草案文件中，對(duì)于此問題卻沒有提及。而且，中國市場上還有很多進(jìn)口藥品；這些進(jìn)口藥品MAH所提交年報(bào)采用的語言，也需要明確作出要求。制藥人的這個(gè)焦灼，需要官方盡快行為明確。

       焦灼點(diǎn)3-年報(bào)涵蓋產(chǎn)品范圍需要明確

       從前面提到的**年報(bào)通告和藥品年報(bào)草案文件看，要求企業(yè)提交數(shù)據(jù)的覆蓋時(shí)間范圍是每年1月1日到12月31日。但是對(duì)于一個(gè)企業(yè)，就需要面對(duì)一個(gè)問題：如果一批產(chǎn)品在2020年12月28日投料生產(chǎn)，但是生產(chǎn)完畢日期是2021年1月4日，那么這批產(chǎn)品屬于2020年度數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)范圍內(nèi)嗎？

       這個(gè)問題和官方無關(guān)，需要各制藥企業(yè)結(jié)合GMP和自己的內(nèi)部規(guī)定來明晰規(guī)定。根據(jù)2010版中國GMP，一個(gè)制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定原則是：

       ◆ 除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。

       ◆ 原料藥混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。

       ◆ 回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。

       從上面這些中國GMP技術(shù)規(guī)定看，制劑產(chǎn)品和某些特殊情況已經(jīng)有法規(guī)依據(jù)了。但是對(duì)于中藥飲片、提取物、中藥制劑、生物制品和原料藥等產(chǎn)品，制藥企業(yè)還需要結(jié)合具體情況，在內(nèi)部規(guī)定清晰，避免統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)混亂和沖突。制藥人的這個(gè)焦灼，需要制藥企業(yè)自己解決。

       焦灼點(diǎn)4-哪些變更需要在年報(bào)中提交

       對(duì)于這個(gè)問題，估計(jì)很多制藥同仁也會(huì)認(rèn)為不是問題。因?yàn)楣俜胶芏喾ㄒ?guī)已經(jīng)明確規(guī)定，在過去一個(gè)年度中，MAH所發(fā)生的所有變更（重大變更+中等變更+微小變更）都需要申報(bào)。問題是，在一個(gè)規(guī)范的MAH中，一般變更按照性質(zhì)會(huì)分為三類：

       ◆ 藥品注冊(cè)類變更

       ◆ 生產(chǎn)監(jiān)管了變更

       ◆ 質(zhì)量體系類變更

       上述三類變更還會(huì)發(fā)生內(nèi)容的交叉和相互影響。因此說，一份年報(bào)是提交MAH在過去一個(gè)年度所有的變更，還是只提交藥品注冊(cè)類變更和生產(chǎn)監(jiān)管類變更，是需要在官方涉及年報(bào)的發(fā)文中給與明確的。制藥人的這個(gè)焦灼，需要官方盡快行為明確。

       焦灼點(diǎn)5-企業(yè)多年前已經(jīng)執(zhí)行但是未申報(bào)的重大變更要申報(bào)嗎？

       應(yīng)該說，這個(gè)問題是中國藥品MAH的負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人將在2021年春天面對(duì)的最焦灼的問題。因?yàn)檫@個(gè)問題不僅僅是技術(shù)問題，而是合法與否的問題。

       在此，本人建議中國國家藥監(jiān)局盡快將《藥品上市后變更管理辦法（試行）（征求意見稿）》定稿。因?yàn)檫@份文件中有關(guān)鍵一條：

       第二十三條【新舊制度銜接】 新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗(yàn)證證明不影響藥品質(zhì)量的變更，或經(jīng)過批準(zhǔn)、再注冊(cè)的工藝變更，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報(bào)，不因新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求的變化視為非法。再次發(fā)生變更的，應(yīng)按現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術(shù)要求執(zhí)行，并納入品種檔案。

       最后這條焦灼點(diǎn)的解決，需要國家藥監(jiān)局勇于承擔(dān)歷史責(zé)任，敢于做出有利于中國制藥行業(yè)的關(guān)鍵決策；讓全行業(yè)釋放歷史包袱，然后規(guī)范前行。

       莫畏浮云遮望眼,勇士當(dāng)膺改革鋒。在2020年冬季寫下上面文字的時(shí)候，我們真的期望2021年中國制藥行業(yè)的藥政體系構(gòu)建和改革工作在正確道路上走的快一些。       

       作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。