2020年突如其來(lái)的疫情使人們?cè)絹?lái)越重視醫(yī)藥行業(yè)，2021年即將到來(lái)，那么2021年第一季度有哪些重磅藥物值得大家期待呢？近日，Nature Reviews Drug Discovery發(fā)布了2021年第一季度美國(guó)FDA即將批準(zhǔn)的三款重磅藥物，它們分別是治療治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)的casimersen，治療邊緣區(qū)淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)的umbralisib和治療尼曼-匹克氏病(Niemann–Pick disease, NPC)的arimoclomol。

       1、casimersen——PDUFA生效日期2021年2月25日

       杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）是一種罕見(jiàn)的致命性神經(jīng)肌肉遺傳病，全世界每3500-5000名男性中就有一人發(fā)生。DMD的特點(diǎn)是進(jìn)行性肌肉變性和肌無(wú)力，是由于基因突變影響肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白(dystrophin)的功能而引起的。肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白是一種參與維持肌肉纖維完整性的蛋白質(zhì)。DMD的癥狀通常出現(xiàn)在嬰幼兒身上，受影響的兒童可能會(huì)經(jīng)歷發(fā)育遲緩，如行走、爬樓梯或從坐姿站立困難。隨著病情的發(fā)展，下肢肌肉無(wú)力蔓延到手臂、頸部等部位。大多數(shù)患者在十幾歲的時(shí)候就需要全時(shí)（full-time）使用輪椅，然后逐漸喪失獨(dú)立進(jìn)行日常生活活動(dòng)的能力，例如使用洗手間、洗澡和喂食。最終，由于呼吸肌功能不全而增加的呼吸困難需要通氣支持，心功能不全會(huì)導(dǎo)致心力衰竭。該病是普遍致命的，患者通常在20多歲時(shí)就死于這種疾病。

       casimersen是由Sarepta Therapeutics公司開(kāi)發(fā)二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚物（PMOs），它通過(guò)與mRNA前體結(jié)合，改變mRNA前體的剪接過(guò)程，讓生成的成熟mRNA跳過(guò)了攜帶基因突變的45號(hào)外顯子。通常45號(hào)外顯子上的基因突變導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白無(wú)法生成，而casimersen療法恢復(fù)抗肌萎縮蛋白的生成，雖然生成的蛋白缺少了45號(hào)外顯子編碼的氨基酸，但是它們?nèi)匀槐Ｓ幸欢üδ?，所以可以減輕DMD患者的癥狀。

       2020年6月，Sarepta Therapeutics公司通過(guò)FDA的加速審批途徑，向FDA提交了casimersen的新藥申請(qǐng)(NDA)。NDA包含了一項(xiàng)名為ESSENCE的安慰劑對(duì)照III期臨床研究的數(shù)據(jù)，該研究涉及43名DMD患者，此類患者的基因突變導(dǎo)致dystrophin基因跳過(guò)45號(hào)外顯子，估計(jì)約有8%的DMD患者存在這種突變。在使用casimersen治療48周后的中期分析顯示，與基線和安慰劑相比，western blot檢測(cè)的肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白表達(dá)水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著增加(盡管增幅不大)。

       盡管對(duì)于抗肌萎縮蛋白水平的這種微小變化是否能導(dǎo)致臨床改善還存在爭(zhēng)議，但是之前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了Sarepta的PMOs療法Vyondys 53 (golodirsen)和Exondys 51 (eteplirsen)，這兩款藥物均是基于肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白表達(dá)水平的微小變化，促進(jìn)外顯子跳躍，以彌補(bǔ)肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白基因的不同突變。casimersen的NDA被接受并獲得優(yōu)先審查，處方藥使用者收費(fèi)法案(PDUFA)的生效日期指定為2021年2月25日。

       拓展閱讀

       1、Exondys 51 (eteplirsen)

       eteplirsen （商品名 Exondys 51）是Sarepta Therapeutics公司研發(fā)的治療杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的反義RNA藥物，于2016年9月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是首個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用于治療特定DMD患者的創(chuàng)新療法。Exondys 51靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過(guò)程，旨在引入外顯子51跳躍（exon 51 skipping），生成截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有13%的DMD患者攜帶的基因突變適合外顯子51跳躍療法。

       Exondys 51被批準(zhǔn)上市，是因?yàn)槠湓谂R床試驗(yàn)中達(dá)到了多項(xiàng)生物學(xué)終點(diǎn)，包括正確完成外顯子跳躍的RNA生成水平，抗肌萎縮蛋白的表達(dá)，及肌肉強(qiáng)度的增加。在上市后研究的3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，無(wú)論患者處于病情發(fā)展的哪個(gè)階段， Exondys 51都可以延緩他們肺功能的衰退。

       Exondys 51被批準(zhǔn)的使用劑量為30mg/kg，每周一次，靜脈注射。一個(gè)25kg的兒童一年的使用費(fèi)約為30萬(wàn)美元。Exondys 51在2019年銷售收入3.8億美元。

       2、Vyondys 53 (golodirsen)

       golodirsen（商品名Vyondys 53）是Sarepta Therapeutics公司研發(fā)的治療杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的反義RNA藥物，于2019年12月被美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)上市，是第二款經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用于治療特定DMD患者的創(chuàng)新療法。Vyondys 53治療適于使用外顯子53跳躍（exon 53 skipping）治療的杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）患者。Vyondys 53靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過(guò)程，引入外顯子53跳躍，旨在產(chǎn)出截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有8%的DMD患者攜帶的基因突變適合外顯子53跳躍療法。這款療法獲得FDA授予的快速通道資格，孤兒藥資格和優(yōu)先審評(píng)資格。

       Vyondys 53的療效在一項(xiàng)包括兩部分的臨床研究中得到評(píng)估。第一部分包括12名DMD患者，8名患者接受Vyondys 53的治療，4名接受安慰劑治療。第二部分為開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，包括第一部分的12名患者和13名新的DMD患者。在這項(xiàng)研究中，接受>48周治療后，患者平均肌萎縮蛋白水平從正常水平的0.1%（基線）提高的正常水平的1.02%。

       Exondys 51被批準(zhǔn)的使用劑量為30mg/kg，每周一次，靜脈注射。Vyondys 53的價(jià)格與Exondys 51相同。

       2、umbralisib——PDUFA生效日期為2021年2月15日/6月15日

       邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）是一組緩慢生長(zhǎng)的成熟B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。MZL通常被認(rèn)為是一種慢性不治之癥，在美國(guó)，MZL是第三大最常見(jiàn)的B細(xì)胞NHL，約占所有NHL病例的8%。濾泡性淋巴瘤（FL）是一種起源于B淋巴細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），F(xiàn)L是最常見(jiàn)的惰性淋巴瘤，約占所有NHL病例的20%。

       TG Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的umbralisib是一款每日口服一次的新一代PI3Kδ和CK1ε的小分子抑制劑。它對(duì)PI3Kδ的特異性優(yōu)于其它PI3Kδ抑制劑，不會(huì)對(duì)PI3γ產(chǎn)生抑制。而且它能夠通過(guò)抑制名為CK1ε的蛋白，防止擾亂調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，從而提高藥物的耐受性。它曾經(jīng)獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，治療邊緣區(qū)淋巴瘤患者。

       2020年1月，TG Therapeutics公司向FDA提交由unil –NHL臨床試驗(yàn)支持的NDA，這是一項(xiàng)II/III期試驗(yàn)，涉及200多名接受過(guò)至少兩種前期治療的NHL患者。該試驗(yàn)在兩組患者中達(dá)到了總有效率的主要終點(diǎn)40-50%的目標(biāo)，一組納入了復(fù)發(fā)/難治性MZL患者，另一組納入了三線或更晚的濾泡性淋巴瘤(FL)患者。MZL組的總有效率為49%，完全有效率為16%，F(xiàn)L組的總有效率為45%，完全有效率為5%。

       2019年1月，umbralisib獲得了MZL的突破性治療指定，并于2020年8月針對(duì)MZL患者的umbralisib NDA被優(yōu)先審查，PDUFA目標(biāo)日期為2021年2月15日。FL的NDA被授予標(biāo)準(zhǔn)審查，PDUFA目標(biāo)日期為2021年6月15日。

       3、arimoclomol——PDUFA生效日期2021年3月17日

       尼曼-匹克氏病(Niemann–Pick disease, NPC)又稱鞘磷脂沉積病，屬先天性糖脂代謝性疾病，為常染色體隱性遺傳疾病。NPC因?yàn)镹PC1或NPC2基因變異導(dǎo)致鞘磷脂無(wú)法及時(shí)從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移造成蓄積、進(jìn)而引起組織損傷，其特點(diǎn)是全單核巨噬細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)有大量的含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞。在美國(guó)，尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的NPC治療藥物。如果獲得批準(zhǔn)，arimoclomol將成為第一個(gè)治療NPC的藥物。在歐洲，Zavesca（miglustat，麥格司他）于2009年獲得批準(zhǔn)，是唯一治療NPC的藥物。在中國(guó)，miglustat已于2017年批準(zhǔn)上市，商品名為澤維可（麥格司他膠囊），用于成人及兒童NPC患者的進(jìn)行性神經(jīng)癥狀的治療。

       arimoclomol是Orphazyme公司的小分子化合物，該藥是一種小分子熱休克應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)劑，可誘導(dǎo)增強(qiáng)熱休克蛋白（HSP）的表達(dá)。arimoclomol口服后能快速分散到全身，并可穿過(guò)血腦屏障，進(jìn)入大腦。該藥通過(guò)刺激細(xì)胞自身的熱休克反應(yīng)在應(yīng)激細(xì)胞中發(fā)揮作用，幫助錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)恢復(fù)正常功能，或者在無(wú)法恢復(fù)正常功能時(shí)利用細(xì)胞的回收系統(tǒng)——溶酶體，將這些蛋白回收，使其不再形成有**的聚積物，這將有助于減少錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的累積，而這些蛋白質(zhì)可能是導(dǎo)致多種疾病和癥狀的原因。

       來(lái)自關(guān)鍵II/III期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（CT-ORZY-NPC-002）的數(shù)據(jù)表明，arimoclomol在穩(wěn)定NPC神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展方面具有積極作用，特別是≥4歲患者亞組以及接受miglustat（麥格司他）作為常規(guī)臨床護(hù)理的患者亞組中。治療2年期間，arimoclomol對(duì)疾病進(jìn)展表現(xiàn)出持續(xù)改善作用。此外，最初隨機(jī)分配接受安慰劑的患者，在轉(zhuǎn)向arimoclomol治療后，病情進(jìn)展減少了90%。FDA將PDUFA的目標(biāo)日期定在2021年3月17日。

       參考文獻(xiàn)：

       [1] https://doi.org/10.1038/d41573-020-00216-8

       [2]新浪醫(yī)藥新聞

       [3] Sarepta Therapeutics公司官網(wǎng)

       [4] https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30082-2

       [5] Wikipedia