免疫治療已成為癌癥治療的“第五支柱”，目前國(guó)內(nèi)外以PD-1/L1、CTLA-4為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的成功上市，已經(jīng)證明了這一治療策略的臨床轉(zhuǎn)化潛力和商業(yè)價(jià)值。但免疫治療也不是萬(wàn) 能的，對(duì)于相當(dāng)一部分患者來說，免疫治療并不能起到治療效果，因此更多腫瘤相關(guān)免疫檢查點(diǎn)的開發(fā)對(duì)于腫瘤患者至關(guān)重要。
今天介紹的這個(gè)新免疫檢查點(diǎn)來自NKG2家族——NKG2A。NKG2家族蛋白是復(fù)雜的受體-配體信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的一類受體，兼具抑制性和激活性，是開發(fā)免疫檢查點(diǎn)抑制劑非常有吸引力的靶點(diǎn)。
充滿潛力的免疫檢查點(diǎn)——NKG2A
NKG2A是NKG2家族中的“抑制性”成員，主要表達(dá)于NK（自然殺傷）細(xì)胞和NKT細(xì)胞。NKG2A可以與CD94蛋白結(jié)合形成異源二聚體，配體結(jié)合以后激活NKG2A，激活細(xì)胞內(nèi)的抑制性信號(hào)通路，抑制來自激活型受體的激活信號(hào)，最終抑制NK細(xì)胞的活性。
NKG2A的天然配體是HLA-E分子，該分子在正常情況下的表達(dá)量很低。但在大部分的腫瘤細(xì)胞表面，HLA-E的表達(dá)量上升，這會(huì)抑制NK細(xì)胞的活性，從而使腫瘤避免被NK細(xì)胞殺傷。因此，NKG2A抗體可以通過阻斷這一抑制信號(hào)，從而釋放NK細(xì)胞的殺傷活性，起到抗腫瘤的作用。
NK細(xì)胞是目前研究比較熱門的一個(gè)方向。作為機(jī)體中最重要的免疫細(xì)胞之一，NK細(xì)胞除了與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)外，它們還參與了超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生，是抗癌功效最強(qiáng)的一種免疫細(xì)胞。
NKG2A抗體作用原理圖（圖片來自參考文獻(xiàn)1）
目前在研NKG2A單抗
近日，上海懷越生物科技有限公司宣布，公司在研免疫檢查點(diǎn)項(xiàng)目NKG2A單抗新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）已在美國(guó)獲批。該NKG2A單抗預(yù)計(jì)在2021年下半年啟動(dòng)美國(guó)患者入組，未來將探索與PD-L1抗體等聯(lián)合用藥方案。
除此之外，全球范圍內(nèi)還有兩個(gè)NKG2A靶點(diǎn)單克隆抗體藥物進(jìn)入臨床階段，包括阿斯利康（AstraZeneca）的monalizumab和百時(shí)美施貴寶（BMS）的BMS-986315。阿斯利康之前公布了部分monalizumab聯(lián)合西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）II期臨床試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，monalizumab聯(lián)合西妥昔單抗三線治療經(jīng)鉑類化療和PD-1/PD-L1抗體治療后的SCCHN患者，總緩解率ORR為20%（8/40），17例患者（42％）經(jīng)歷了3-4級(jí)不良事件，僅一例患者（2％）經(jīng)歷了與Monalizumab單抗有關(guān)的3-4級(jí)不良事件：周圍感覺神經(jīng)病變和乏力。沒有報(bào)道與治療有關(guān)的死亡，顯示出可控的安全性。
懷越生物開發(fā)的針對(duì)NKG2A的抗體藥物是國(guó)內(nèi)第一，全球第三個(gè)獲批進(jìn)入臨床的針對(duì)NKG2A的抗體藥物，有望成為全球Best-in-class的針對(duì)NKG2A的抗體藥物。
NKG2A與現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑通路互補(bǔ)
研究發(fā)現(xiàn)，NKG2A的抑制性信號(hào)通路與現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制通路互補(bǔ)，主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面。首先，NKG2A抗體主要激活NK細(xì)胞，現(xiàn)有的PD1/PDL1主要針對(duì)T細(xì)胞，聯(lián)用能促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤能力。其次，NKG2A使用的信號(hào)通路不同，配體不同，可以改善由于其他藥物長(zhǎng)期使用引起的免疫耐受的問題。因此新型的NKG2A抗體的開發(fā)有望與現(xiàn)有的免疫療法互補(bǔ)，更好地治療癌癥患者。
在這個(gè)思路下，科研人員進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，單獨(dú)使用NKG2A抗體或PD-L1抗體，都能提高免疫細(xì)胞的活性。而兩者一起使用，則能起到明顯更出色的效果。
聯(lián)合使用NKG2A抗體和PD-L1抗體，能夠顯著延長(zhǎng)小鼠生命（圖片來自參考文獻(xiàn)2）
KG2A和HLA-E的關(guān)系就類似PD-1和PD-L1的關(guān)系，這也使NKG2A成為一種充滿潛力的免疫檢查點(diǎn)，NKG2A抑制劑能促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤能力。這有望和現(xiàn)有的免疫療法互補(bǔ)，更好地治療癌癥患者。NKG2A抗體可能是繼PD-1、CTLA-4抗體之后又一個(gè)具有開發(fā)潛力的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，這也使得各大藥企對(duì)該靶點(diǎn)更加關(guān)注。
參考文獻(xiàn)：
1.NKG2A, a New Kid on the immune checkpoint block;
2.Anti-NKG2A mAb is a checkpoint inhibitor that promotes anti-tumor immunity by unleashing both T and NK cells;
3.https://www.biospace.com/article/releases/innate-pharma-to-present-new-efficacy-data-for-monalizumab-in-combination-with-cetuximab-in-head-and-neck-cancer-at-the-asco20-virtual-scientific-program/?keywords=Innate+Pharma.
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